Regulació intestí i teixit adipós blanc (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura regulació del metabolisme
Año del apunte 2017
Páginas 8
Fecha de subida 28/06/2017
Descargas 1
Subido por

Vista previa del texto

Tema 4: Regulació metabòlica del intestí L’intestí és l’encarregat de captar tots els nutrients de l’alimentació, i si es seguís una dieta equilibrada serien en la proporció de la taula. En la taula no és té en compte que les cèl·lules també conten àcids nucleics i per tant, també els digerim i absorbim.
El procés de digestió ja s’ha vist a Bioquímica metabòlica i en cas de dubte consultar d’aquells apunts.
Només fer un breu apunt pel que fa a la formació de lipoproteïnes. La seva síntesi es dóna entre la membrana del reticle. En aquesta gota s’aniran acumulat els TAGs i els èsters de colesterol i a la vegada que en la membrana es va sintetitzant la apoB, que recobrirà la lipoproteïna. A la vegada aquesta apoB promourà que la lipoproteïna vagi cap a dins del reticle perquè sigui exocitada, i degut a això s’endurà part dels fosfolípids de membrana del RE.
L’enteròcit, a la vegada que actua absorbint els nutrients, aprofita la part que necessita per les seves necessitats energètiques, que sobretot augmenten durant l’absorció.
Gran part de la glucosa que utilitza l’oxida fins a lactat, i és la principal causa de l’augment de lactat en sang durant aquesta fase. A més, les cèl·lules de la cripta utilitzen la glucosa per la via de les pentoses per sintetitzar BN, perquè tenen una taxa de replicació molt alta (també aprofiten els nucleòtids captats per la dieta). Això també comporta el consum de molta glutamina, i per eliminar l’excés d’amoni que produeix utilitza el piruvat per passar-ho a alanina i també enviar-lo al fetge, a la vegada que també sintetitza citrul·lina per potenciar el cicle de la urea en el fetge.
Tema 5: Regulació metabòlica del teixit adipós blanc El teixit adipós blanc (TAB) presenta diverses funcions. Presenta dues funcions anatòmiques, una com a teixit tèrmic, ja que és un gran aïllant i com a teixit protector i de sustentador de les vísceres; una funció reguladora, actuant com a glàndula endocrina, produint hormones anomenades adiponectines, com la leptina; i una funció metabòlica, que és la d’interès per l’assignatura, com a principal reservori de TAG.
Funcions en el metabolisme energètic del TAB Els dos principals processos metabòlics del TAB són la mobilització i la síntesi de greix, en funció de les senyals que rebi. Els adipòcits presenten receptors per la insulina, i receptors βadrenèrgics, tant pel glucagó com per l’adrenalina. El TAB més sensible a les hormones és aquell que es troba infiltrat en el teixit muscular, ja que no es troba en cúmuls, essent aquest últim molt menys sensible i més difícil de reduir.
Per la fabricació de reserves necessitem que el TAB rebi a la vegada la insulina i l’hormona T 4.
Aquesta segona hormona té un paper indirecte, ja que no promou la síntesi de reserves sinó promou una sensibilització a la insulina. Per dur a terme aquest procés, podem seguir dos camins diferents: A partir dels NEFA de la dieta i glucosa, és el mecanisme més bàsic i consisteix en la captació dels NEFA de la digestió. Com que el TAB emmagatzema TAG, i aquests no arriben mai sencers a la cèl·lula es necessita glicerol-3P per poder esterificar els NEFA, per això és important una font de glucosa. El TAB presenta una petita reserva de glicogen, que serveix com a font de glicerol-3P, en cas de que no hi hagi prou glucosa circulant. Aquest fet passa sovint perquè els QM retarden la seva aparició a una situació postabsortiva on la glucosa en sang ja esta caient, i els VLDL apareixen diverses hores després de l’últim àpat. En el cas de que no els pogués emmagatzemar inhibirà a la LPL, i per tant les lipoproteïnes es mantindran més temps a la sang, cosa que augmenta el risc d’aterosclerosi. Un altre punt que impedeix la captació de més NEFA és la saturació de les FABPs, que són les proteïnes d’unió als NEFA intracel·lulars, i es corre el risc de que s’acumulin els NEFA de manera lliure i produeixin una lisi de la membrana i a un procés inflamatori.
A partir de glucosa, quan no arribin molts NEFA però la glucèmia en sang sigui elevada, cosa que activa la lipogènesi, comportant una degradació de la glucosa fins a acetil-CoA, i després generar malonil-CoA per la síntesi de NEFA per la AGS.
Regulació de la lipoproteïna lipasa (LPL) La LPL és el principal enzim per captar els NEFA externs al teixit adipós, ja que és capaç de degradar els TAG que es troben en el nucli de les lipoproteïnes. Cal recordar que els NEFA poden viatjar per la sang units a l’albúmina, però això només quan els alliberi el TAB, per tant aquí no ho podem tenir en compte. La LPL pot hidrolitzar els TAG per els àcids grassos α i γ, però el β no el pot atacar. Es desconeix actualment el mecanisme pel qual s’elimina el β, però es creu que pot ser per una activitat MAG-isomerasa, o una activitat β-MAG esterasa.
La LPL és de síntesi opcional pel teixit, i en funció de quin estiguem estudiant, l’expressarà en una quantitat diferent. En qualsevol cas, aquest enzim quedarà ancorat al glicocàlix de la membrana plasmàtica del endoteli per forces electroestàtiques. Cal tenir en compte que no és l’endoteli del teixit que fabrica la LPL, sinó que ho són les cel·lules pròpies del teixit, i que aquesta s’ha de transportar fins a la cara luminal, paracel·lularment o transcel·lularment, i a mesura que vagi degradant els TAGs, la albúmina els anirà capturant, s’extravasarà, i portarà a les proteïnes aFABP que es troben en la membrana del teixit.
El mecanisme d’acció de la LPL és força peculiar, ja que no actua com un enzim soluble normal. S’ha de tenir en compte que ha d’actuar en un ambient hidrofòbic, a la vegada que s’ha de retenir a la lipoproteïna, que és una estructura força gran, per tant el risc de que la LPL perdi la seva estructura és molt elevat. Per això s’utilitza una proteïna auxiliar, que és la que pateix el desgast i permet l’acció de la LPL, la ApoC-II. A la vegada actuen altres proteïnes, com el receptor de VLDL (o de QM) i la ApoE.
La LPL és regulada per la insulina de dues maneres, en el cas del TAB, ja que en altres teixits només es dóna la primera manera que consisteix en la regulació de l’activitat de la LPL, i la segona que es posa de manifest la regulació positiva de l’expressió dels gens de la LPL, per tant trobem una corba bifàsica com la de la imatge. En el primer cas la insulina promou l’activació de la LPL que es troba en vesícules de secreció, amb missatgers secundaris que promouen la secreció d’aquestes i la posterior migració de la LPL. Perquè aquesta migració sigui més efectiva, la insulina promou la captació de la LPL que queda adherida al glicocàlix dels adipòcits, per així reduir la quantitat de LPL que es pot perdre. Pel que fa a l’expressió de la LPL, en el teixit adipós, la insulina al unir-se al receptor IRS4, activa la via de les MAPK, en particular ErK; que actuarà sobre diferents factors de transcripció que comportaran un augment de l’expressió gènica.
La contra regulació del sistema es dóna quan hi ha un augment del glucagó i/o de l’adrenalina, que (virtualment tenen el mateix efecte) ja que provoquen un augment del cAMP, i per tant de l’activitat de la PKA. Ambdues hormones promouen l’endocitosi de la LPL, i serà degradada immediatament. A la vegada la PKA fosforila el factor CREB que és un inhibidor de l’expressió del gen de la LPL, passant per sobre de la senyal de la insulina, en un cas de regulació jeràrquica.
La inhibició de la LPL situada en l’endoteli no és tant urgent, ja que en el cas de que actuï l’adrenalina, es necessita que es produeixi la lipòlisi, així que aquests NEFA produïts de més per la LPL seran captats per l’albúmina, però no per les FABPs del teixit adipós, ja que ja no es troben exposades a la membrana per acció de la mateixa adrenalina. En el cas de que els nivells d’adrenalina fossin molt elevats si que s’hauria d’aturar tota l’activitat de la LPL, i tot i que no es coneix amb exactitud el seu mecanisme, es creu que es promou una contracció de les cèl·lules endotelials, de tal manera que aquest moviment allibera la LPL i la deixa lliure i circulant, cosa que no suposa un problema perquè necessita l’ApoC-II entre d’altres per funcionar. Aquesta LPL podrà ser captada pel fetge i degradada o reclutada per altres teixits.
S’ha vist que hi ha citoquines que intervenen en reduir els nivells de LPL abans de que actuïn les hormones, com seria el cas de l’adenosina.
Regulació de la lipogènesi Per dur a terme la lipogènesi, necessitem potencial reductor en forma de NADPH, energia en forma d’ATP i carboni, i totes aquests requeriments els trobem en la glucosa. De tot el procés de lipogènesi i l’obtenció d’energia i PR , en el TAB trobem 3 punts importants de regulació, en contraposició amb el cas del fetge que en té fins a 8.
Via de la glucòlisi+lipogènesi El primer punt important és la captació de glucosa, que és mediada per GLUT1 i GLUT4, que presenten una mateixa cinètica, però aquets últim es troba en vesícules i només s’exposa quan es capta la senyal de la insulina, augmentant de manera exponencial la capacitat de captació de la glucosa.
Alhora de fer la síntesi dels àcids grassos es segueix una única via que és la fusió de la glicòlisi amb la lipogènesi, en un cas únic que passa en el TAB. La glicòlisi i la descarboxilació oxidativa del piruvat es donen de manera normal i un cop l’OAA i l’acetil-CoA es condensen en citrat, al contrari del que passa normalment, el citrat no entra dins del cicle de Krebs, ja que s’ha suprimit l’expressió de l’aconitasa, perque es necessita potenciar la llançadora del citrat per transportar l’acetil-CoA al citosol, i a més, al TAB hi ha una situació de superàvit energètic, per tant no necessita el cicle de Krebs. Aquest pas del acetil-CoA mitocondrial a citosòlic, costa un ATP ja que la citrat liasa en consumeix un per realitzar l’enllaç CoA. A partir d’aquí es necessita passar l’acetil-CoA a malonil-CoA en una reacció de carboxilació que costa un altre ATP.
A la vegada s’ha de tenir en compte que l’exportació de citrat redueix la concentració de OAA mitocondrial, per tant un cop ha actuat la citrat liasa, aquest OAA s’ha de retornar en forma de malat, cosa que augmenta el potencial reductor del mitocondri; o potenciar l’activitat de l’enzim màlic que permet passar el malat a piruvat produint un NADPH, cosa que en un context de lipogènesi és força aconsellable, ja que la FAS necessita molts NADPH. Al entrar al mitocondri aquest piruvat ha de ser carboxilat per la piruvat carboxilasa fins a OAA, consumint un ATP.
Tot i això el NADPH que es produeix no és suficient per cobrir les demandes de la AGS, ja que per cada acetil-CoA es necessiten dos NADPH, i per això s’activa la part reductora i irreversible de la via de les pentoses-P, obtenint com a producte 2 NADPH per cada glucosa-6P que hi entri.
Balanç de la via Alhora de fer el balanç de la via, s’ha de valorar quin % de molècules passen per l’enzim màlic, i quin % retornen en forma de malat de manera directa al mitocondri; així que a les taules següents està el balanç en els dos casos mes extrems; però en la realitat és un 30% la primera i un 70% la segona.
VIA DEL MALAT-PIRUVAT GUANYS GLUCÒLISI 1+2.5= 3.5 ATP PÈRDUES TRANSPORTADOR DE PIRUVAT PDH 0.25*2= 0.5 ATP 2.5 ATP ATP CITRAT LIASA 1 ATP ACETIL COA CARBOXILASA 7/8 ATP (aprox.) MDHc 2.5 ATP PIRUVAT CARBOXILASA 1 ATP SUBTOTAL 6 ATP TOTAL 5.8 ATP 0.2 ATP VIA DIRECTA GUANYS GLUCÒLISI 1+2.5= 3.5 ATP PÈRDUES TRANSPORTADOR DE PIRUVAT PDH 0,25 ATP 2.5 ATP ATP CITRAT LIASA 1 ATP ACETIL COA CARBOXILASA 1 ATP (aprox.) MDH citosòlica 2.5 ATP MDH mitocondrial 2.5 ATP SUBTOTAL 8.5 ATP TOTAL 4.75 ATP 3.75 ATP Punts de control de la via Aquest procés està regulat a quasi tots els nivells per la insulina, provocant un augment de la concentració de totes les proteïnes claus en el procés a traves de la PKB i a la vegada a través de la via de les MAPK, en funció de quin receptor IRS s’uneixi (en el cas de la via MAPK es el IRS4), que activa al factor SREBP (steroid response element CoA-SH, NAD+ binding protein), que promou l’augment de Pyr, ADP l’expressió de la PFK-1, la PDH, la citrat liasa, la ACC i la FAS a la vegada que activa al factor PPARγ, que garanteix l’expressió de la LPL, els gen AcetilCoA, aFABP i FATP a la vegada que a la ACS.
NADH C A la vegada que regular l’expressió d’aquestes proteïnes tenim altres punts de control. El primer es dóna en l’exposició dels GLUT4 degut a la senyal de la insulina, com ja s’ha descrit anteriorment.
El següent punt de control es tracta de la PDH. Aquest enzim forma grans complexos multienzimàtics on trobem altres enzims que intervenen en la seva regulació, com son la PDH quinasa (PDHK) i la PDH fosfatasa (PDP). En aquest la fosforilació és inhibitòria i força repressora, i es troba potenciada pels factors al·lostèrics de la PDHK que són l’acetil-CoA i el NADH, a la vegada que inhibida pels substrats de la PDH i ADP. La PDP presenta una activitat residual constitutiva, que es veu potenciada per l’augment dels nivells de calci, provocats per la isoforma PKC-δ activada per la via PI3K provocada per la insulina. Cal saber que pel calci els nivells del citosol i del mitocondri són isosmòtics, per tant si en un varia també ho farà en l’altre. A la vegada la PKC-δ, al augmentar els nivells de calci fosforila a la fosfatasa promovent la seva activitat.
El punt de regulació que és més important, és la ACC. A part de tenir la seva expressió potenciada per la insulina, presenta altres factors que modifiquen la seva activitat. Per entendre-ho primerament cal repasar el seu mecanisme d’acció.
Com totes les carboxilases, presenta 3 subunitats, i presenta una subunitat que carboxila la biotina (que és on s’inverteix l’ATP), una altra on la biotina es troba ancorada i finalment la tercera subunitat que carboxila l’acetil-CoA a malonil-CoA.
Perque la ACC pugui actuar aquesta s’ha de polimeritzar, i aixo es duu a terme gràcies a al·losterisme principalment del citrat pero també és potenciat per la glucosa, el piruvat i l’acetilCoA; i a la vegada té com efector al·lostèric negatiu l’acil-CoA.
L’acció de la insulina activa a la ISK (insuline sensible kinase) que fosforila a la ACC afavorint la polimerització, a la vegada que altres dianes de fosforilació de la mateixa ACC, dirigides a la PKCδ i a la CaCMPK, augmenten l’afinitat per la ISK. A la vegada la PKA activada pel glucagó i la insulina fosforila a una sèrie de dianes inhibitòries que promouen la despolimerització, però això és contrarestat per la insulina, ja que també activa a la PP1 i a la PP2A que desfosforilen aquestes dianes inhibitòries.
Per últim, la esterificació és la última etapa del emmagatzematge de lípids, que presenta unes certes particularitats. El glicerol-3P necessari per la esterificació dels NEFA a TAG s’ha de dur a terme a partir de la DHAP, ja que el glicerol circulant no el pot fosforilar perquè no presenta glicerol quinasa. Aquesta inhibició té sentit alhora de la lipòlisi, per evitar que el glicerol pugui esterificar-se amb els NEFA quan s’alliberin; però degut a això, alhora de la lipogènesi el glicerol3P és limitant. En situacions on la insulina està present, això no presenta cap problema, ja que podem obtenir DHAP fàcilment a partir de la glucòlisi, però quan apareixen els QM i els VLDL la glucèmia està estabilitzada i per tant no hi ha entrada de glucosa; i per tant s’utilitzarà el reservori de glicogen que s’ha comentat abans. La resta de la via no està regulada però si que observem que la acil transferasa encarregada d’unir el NEFA al enllaç β, discrimina a favor dels insaturats, ja que així alhora de dur a terme la lipòlisi, és més fàcil, ja que la vacuola de greix és més fluida.
Tot aquest procés es dóna en la membrana lipídica del RER, i els TAG quedaran acumulats en l’espai intermembrana, igual que passava amb les lipoproteïnes, però aquest cop les proteïnes de membrana són perilipines que arrosseguen les vacuoles cap el citosol, i promouen la fusió entre elles formant una gran vacuola, en el TAB. En el cas del TAM, com que les perilipines són diferents tenim moltes vacuoles petites.
Regulació de la lipòlisi La lipòlisi es dóna en tres situacions diferents, en condicions d’estrès agut (mediat per adrenalina); en cas d’hipoglucèmia (mediat per glucagó); o en cas d’estrès crònic (glucocorticoides).
Aquesta via està composada per tres enzims, que cadascun escindeix del TAG un FFA. Primer actua la lipasa de TAG (ATGL), després la lipasa sensible a les hormones (LSH), que deixarà sempre un 2MAG, que serà degradat per la 2-MAG hidrolasa.
Per tant al final de la via ens quedarà 3 FFA i un glicerol.
Aquest procés està regulat per hormones, afavorit pel glucagó i l’adrenalina però inhibit per la insulina. Quan el glucagó/adrenalina arriben al receptor 7TM aquest activa l’adenilat ciclasa, que genera cAMP, i al seu torn activa a la PKA que fosforila a HSL, i s’uenix a la FABP4, que sembla ser que atrau als DAGs citosòlics, facilitant l’acció de la HSL. A la vegada la PKA fosforila a la perilipina 1, promovent la seva alliberació de la membrana del vacuola, cosa que permet que la ATGL a partir de la seva associació amb CGI-58, s’ancori a la membrana de la vacuola i comenci la seva activitat, alliberant acilsCoA i DAGs. La 2-MAG hidrolasa no és regulable.
A mesura que es van alliberant els FFA, surten al torrent sanguini, i són captats per l’albúmina que els transporta fins als teixits consumidors de FFA, que presenten transportadors específics, com el FABP. Per finalitzar la via, la insulina promou una fosfodiesterasa que és especialment sensible a ella i permet reduir la concentració de cAMP molt ràpidament.
...

Tags:
Comprar Previsualizar