4- Hidratos de carbono (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Ciencias Biomédicas - 1º curso
Asignatura Metabolismo de Biomoléculas
Año del apunte 2017
Páginas 43
Fecha de subida 01/08/2017
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TEMA 4: HIDRATOS DE CARBONO En primer lugar, hay que tener muy presente que acetil-CoA significa energía, no importa de donde venga si de glúcidos, lípidos o proteínas, porque va a terminar en el ciclo de Krebs y va a producir energía.
 Principales funciones de los hidratos de carbono.
1. Combustibles y reserva energética (monosacáridos, glucógeno, almidón, disacáridos).
2. Elementos estructurales y de protección (celulosa, quitina, peptidoglucanos, glucosaminoglucanos).
3. Reconocimiento intercelular y adhesión (proteoglucanos, glucoproteínas, glucolípidos). Estos compuestos parten de proteínas glucosiladas, se encuentran a menudo en la monocapa externa, ya que participan en el reconocimiento celular como del sistema inmune…  Origen y destinos de los carbohidratos El origen puede ser exógeno o endógeno.
  Exógeno: Quiere decir que son incorporados mediante la dieta, como el almidón, el glucógeno o los disacáridos.
Endógeno: Quiere decir que proviene de la degradación de glucógeno (que es como almacenamos la glucosa) o síntesis de novo, como ocurre en el hígado o en el riñón, que sintetizan glucosa a partir de piruvato en la gluconeogénesis.
Los destinos de la glucosa son:    Generación de energía.
Generación de intermediarios metabólicos. Es decir actúa de precursor de otras vías como la de las pentosa fosfato, obteniendo el poder reductor del NADH, necesario para la síntesis de lípidos.
Formación de glucoconjugados.
1  Digestión y absorción de los hidratos de carbono en la dieta Para cada tipo de molécula existe un mecanismo en el proceso digestivo para incorporarla el torrente sanguíneo y a su vez a las células.
En el caso de los carbohidratos, su digestión comienza en la boca con la α-amilasa salival que hidroliza los enlaces Glc(α1→4). Una vez que estas enzimas llegan al estómago, son desnaturalizadas por los jugos gástricos, pero la digestión de los glúcidos continúa en el tracto digestivo con la α-amilasa pancreática. Es decir del estómago salen polímeros muy cortos pero que se siguen degradando por esta enzima.
También ingerimos lactosa, sacarosa… para la digestión de estas moléculas contamos con la αglucosilasa, lactasa y sacarasa (secretadas por la pared mucosa intestinal), que hidrolizan los enlaces Glc(α1→4) y Glc(σ1→6).
Las células del intestino son polarizadas, en la zona apical se encuentran los transportadores de las diferentes sustancias que incorporamos de la dieta.
El SGLT1 permite el paso de glucosa con la incorporación de 2 Na+, mientras que la fructosa necesita de los transportadores GLUT5. (GLUT viene de glucose transport, aunque no transporte exactamente glucosa).
La fructosa era muy utilizada como edulcorante, pero ahora se asocia con problemas de obesidad, de modo que se usan otro tipo de edulcorantes no provenientes de esta.
El transporte de GLUT5 es un transporte facilitado, es más efectivo si en paralelo se transporta galactosa y glucosa por ejemplo por el SGKT1. De modo que si tienes una deficiencia en GLUT5, puedes aumentar la eficacia de incorporación introduciendo glucosa por el otro transportador.
Esto es útil saberlo porque cada vez hay más personas con intolerancia a la fructosa y si esta se acumula produce gases por las bacterias del intestino que ocasionan malestar.
Siempre se incorporan monosacáridos, no importa si tienes glucógeno y quieres almacenarlo, lo debes desmontar en glucosa, y una vez absorbido se vuelve a montar. Esto aunque es más trabajoso, también permite una regulación de las diferentes rutas.
2  Transportadores de glucosa El destino de la glucosa es diferente según el tipo celular que la absorba, por ejemplo en los adipocitos se usará para generar los gliceroles para formar triacilgliceroles y almacenar ácidos grasos, en cambio en las neuronas se usará principalmente para la oxidación.
Transportador Tejido KM Función/regulación GLUT1 Casi todos los tejidos.
3mM (< [glucosa] sanguínea).
Captación de la glucosa GLUT2 Hígado.
Células β del páncreas Intestino 15-20mM (> [glucosa] sanguínea).
En el páncreas regula la liberación de insulina.
En el hígado, captación o liberación de glucosa (según la concentración plasmática).
GLUT3 Casi todos los tejidos.
1mM (< [glucosa] sanguínea).
Captación basal de glucosa.
GLUT4 Músculo (corazón).
Tejido adiposo.
5mM La insulina induce su presencia en la membrana.
El entrenamiento intenso aumenta su densidad en membranas musculares.
GLUT5 Intestino delgado.
Testículo.
6mM (para fructosa) Captación de fructosa de la dieta.
3 GLUT 1 y 3 están en casi todos los tejidos, están sobreexpresados en células tumorales, ya que necesitan un transporte continuo, la Km de estos transportadores están por debajo de la concentración de glucosa en sangre, de modo que siempre están saturados, van a la máxima velocidad.
GLUT2 es importante en el hígado, vemos que la Km está lejos de la concentración de glucosa en sangre, nunca llega a saturarse, de modo que se encuentra en la zona lineal de la gráfica de Michaelis. Tiene sentido que no se sature, ya que el hígado de este modo capta mejor o peor la glucosa en función de la concentración que hay en sangre.
Las células β pancreáticas necesitan leer los niveles de glucosa en sangre porque son las encargadas de secretar insulina y glucagón. El intestino a si vez no puede saturarse, necesita captar todo lo que recibe.
GLUT 4 se encuentra en vesículas intracelulares y se favorece si translocación a la membrana en presencia de insulina. Su Km es cercana a 5, más o menos la concentración de glucosa normal en sangre. Cuando llega la insulina aumenta la velocidad de estos transportadores, no solo porque aumente su actividad transportadora, sino que aumenta también la densidad de transportadores.
Por último a GLUT5 la encontramos en el intestino y en el testículo.
 Vías del metabolismo de la glucosa en tejidos animales En primer lugar, una vez entra la glucosa en la célula, se marca para que no salga, de modo que se fosforila a glucosa-6P. Esta glucosa-6P es oxidada parcialmente a 2 moléculas de piruvato, estas entran en el ciclo de Krebs una vez han sido transformadas en acetil-CoA.
La glucólisis genera ATP y poder reductor dando NADH, pero en general es poca la energía que se obtiene de la glucólisis.
Pero uva vez que entra en el ciclo de Krebs, se produce una oxidación completa hasta CO2 y agua, obteniéndose así la mayor parte de la energía de la célula.
4 Para que todo funcione correctamente debe funcionar la cadena de transporte de electrones, de modo que deben darse condiciones aeróbicas.
El piruvato puede usarse en condiciones anaeróbicas para hacer la fermentación, de modo que se genera lactato (fermentación láctica).
Pero la glucosa-6P tiene más destinos. Una pequeña parte de ella se destina a la formación de glucoconjugados. En el tejido muscula y hepático se puede almacenar en forma de una molécula lineal, el glucógeno. Este está parcialmente oxidado, de modo que tenemos un mejor rendimiento de los lípidos, además para almacenar glucógeno debemos solvatarlo, así ocupa un mayor volumen que los lípidos, que pueden almacenarse directamente en inclusiones de los adipocitos.
Además encontramos la vía de las pentosa fosfato, que nos permite obtener poder reductor en forma de NADH que será útil para la síntesis de ácidos nucleicos, lípidos y las bases del ADN.
Debido a ello es una vía muy importante en el potencial de replicación de la célula.
Si bien el destino final de la glucosa va a depender en último caso del tejido en el que se encuentre y por tanto del tipo de transportador y enzimas que tenga la célula de ese tejido.
 Principales vías del metabolismo de la glucosa  Eritrocitos Todas las células son capaces de oxidar completamente la glucosa salvo estas ya que no poseen mitocondrias donde hacer el ciclo de Krebs ni la cadena de transporte de electrones.
Tiene el transportador GLUT1, y la principal vía de la glucosa en ellos es la fermentación láctica, de modo que parte del lactato que se encuentra en la sangre, viene de la actividad de los eritrocitos.
También son capaces de llevar a cabo la vía de las pentosa fosfato.
El oxígeno es un elemento muy reactivo y las células expuestas a él tienen una alta posibilidad de generar radicales libres, de modo que deben existir mecanismos que eliminen o eviten estos radicales, pero también debe mantenerse el transporte de oxígeno, el eritrocito no solo transporta el oxígeno, tiene más funciones, de modo que necesita energía, si bien su proceso de obtención es más ineficaz, porque tampoco necesita une exceso energético.
5  Neuronas En el cerebro, la glucosa es oxidada completamente, de echo este órgano es el principal consumidor de glucosa del organismo.
Realmente los lípidos son más rentables a la hora de obtener energía que los glúcidos, si bien, los ácidos grasos almacenados en el tejido adiposo lo tienen muy difícil para atravesar la barrera hematoencefálica, de modo que requiere un enorme gasto de glucosa para mantener el potencial de membrana. Únicamente consume glucosa, así que deben mantenerse los niveles de glucosa en sangre dentro de unos límites, porque el cerebro necesita glucosa.
Si estos niveles bajan por debajo de los mínimos (hipoglucemia) sufres un desmayo, el cerebro entra en modo ahorro de energía porque la diferencia entre lo que necesitas y lo que usas es muy grande.
Si una persona está en huelga de hambre, degrada proteínas para generar el esqueleto de glucosa, necesaria para la nutrición de las células neuronales.
 Células musculares Estas célula tienen el transportador GLUT4, que incrementan su concentración en la membrana con la presencia de insulina en sangre. Al tener numerosas células de este tipo, la concentrtación de glucosa en sangre baja rápidamente por acción de la insulina.
En el músculo la glucosa se oxida a piruvato o se puede fermentar a lactato, en condiciones de anaerobiosis. La glucosa que no se usa se almacena en forma de glucógeno muscular que solo puede usar el músculo.
 Adipocitos La glucosa se oxida hasta tener acetil-CoA que entra en el ciclo de Krebs. También se puede activar la vía de las pentosas foafato, pero lo más importante es que la glucosa se usa para la síntesis de ácidos grasos, en forma de triacilgliceroles.
6  Hepatocitos Los hepatocitos mantienen los niveles de glucosa en sangre, así usan más o menos glucosa en función de lo que esté disponible. El hígado solo usa la glucosa como fuente de energía si hay de sobra.
La mejor manera de quemar ácidos grasos es tener un hígado gluconeogénico, ya que consume energía para pasar de piruvato a glucosa y esta energía la obtiene de los ácidos grasos. Si bien, cuando esto ocurre, se forman cuerpos cetónicos que son tóxicos y se liberan a la sangre.
La glucosa puede oxidarse a piruvato, bien seguir la ruta de las pentosas fosfato o la fermentación láctica. Pero si el estado es bueno, parte de la glucosa se almacena en forma de glucógeno, que en este caso, si puede transportarse al torrente sanguíneo para mantener uso niveles constantes.
Al despertar, llevamos 8 o 9 horas sin comer nada, se sigue consumiendo glucosa, pero no hay demasiada en sangre. El páncreas secreta glucagón y hace que el hígado comience a sintetizar glucosa. Existen dos posibilidades para secretar glucosa: 1. Movilizar las reservas de glucosa en forma de glucógeno.
2. Comenzar la síntesis neta de glucosa, mediante la gluconeogénesis.
 Glucólisis: visión global La glucólisis consiste en el paso de 1 molécula de glucosa a 2 de piruvato. En el proceso se combustiona parcialmente la glucosa, pero se da un numerosos pasos, lo que permite un mayor rendimiento.
Se puede dividir el proceso de glucólisis en dos fases. En la primera, se invierte ATP, mientras que en la segunda se recupera.
Etapas: 1. Como hemos dicho anteriormente, la glucosa debe marcarse para que no sea eliminada de la célula. Se produce la fosforilación de la glucosa en una reacción endergónica en la que se requiere una molécula de ATP. Esta reacción es mediada por la enzima hexoquinasa, y se obtiene una glucosa 6-fosfato.
2. Isomerización de la glucosa 6-fosfato, llevada a cabo por la fosfohexosa isomerasa.
Consiste en una reorganización de la molécula para formar un anillo pentagonal de fructosa (fructosa 6-fosfato).
7 3. La fosfofructoquinasa produce una fosforilación de la fructosa 6-fosfato con el gasto de una molécula de ATP. Se obtiene fructosa 1,6-bisfosfato.
4. Consiste en la escisión de la fructosa 1,6-bisfosfato en dos triosas (gluceraldehído 3fosfato y dihidroxiacetona fosfato) que coexisten en equilibrio, esto se hace median una aldolasa.
5. Se puede considerar que se obtienen 2 moléculas de gliceraldehído 3-fosfato, porque es esta la que continúa el ciclo, y como están en equilibrio, al eliminar uno de los dos, la ecuación se desplaza. A partir de esta etapa, el número de moléculas que intervienen se duplica.
6. Se lleva a cabo la oxidación y fosforilación del gliceraldehído 3-fosfato, mediante la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa. Para ello se emplea un fosfato inorgánico (Pi) y se reduce una molécula de NAD+. Se obtiene el 1,3-bisfoglicerato.
7. Se produce la desfosforilación del 1,3-bisfosfoglicerato, formándose una molécula de ATP por cada molécula de 1,3-bisfosfoglicerato desfosforilada, esto es llevado a cabo por la enzima fosfoglicerato quinasa. Se obtiene 3-fosfoglicerato.
8. Se produce la isomerización del 3-fosfoglicerato a 2-fosfoglicerato, mediante la acción de la fosfoglicerato mutasa.
9. Se forma un doble enlace como consecuencia de la pérdida de un átomo de H y un grupo OH-, es decir se pierde una molécula de agua. Este paso es mediado por la enzima enolasa, y como consecuencia se obtiene el fosfoenolpiruvato.
10. Se produce la desfosforilación del fosfoenolpiruvato con la acción de la enzima piruvato quinasa, obteniéndose piruvato y una molécula de ATP por cada molécula de fosfoenolpiruvato.
El balance energético global es poco ya que se consumen 2 ATP en la primera fase y se generar 4 ATP y 2 NADH+H+ en la segunda, de modo que globalmente se obtiene tan solo 2 moléculas de ATP y 2 de NADH+H+.
8 La primera fase es la fase preparatoria dinde se ceban las moláculas con fosfato y en la segunda se recuperan estos fosfato en forma de ATP, si bien la cantidad de energía obtenia es muy baja.
La glucosa 6-P tiene numerosos destinos, esta se isomeriza por medio de la enzima fosfofructoquinasa 1. Y luego se sigue cebando.
En el paso 6, se genra el poder reductor, ya que la obtención de NADH+H+ es obtener energía.
El cojunto de acetil-CoA y NADH+H+, son diferntes en la mitocondia y en el citosol, de modo que no se pueden transportar de un sitio a otro, se transportan solo los electrones, que son los necesarios para la obtención final de energía.
En los pasos 7 y 10 se libera sufiente energía para que se produzca una fosforilación a nivel de sustrato, si bien estos ATP generados no son nada comparados con los que se generan en la fosforilación oxidativa.
9 10 11 De todas las reacciones de la glucólisis hay 3 que son muy exergónicas (las 3 marcadas en la tabla). La glucólisis funciona porque estas reacciones tiran del resto, las demás están cercanas al equilibrio.
En condiciones celulares, las 3 reacciones catalizadas por quinasas tienen una fuerte pérdida de energía libre y pueden ser consideradas irreversibles.
 Balance energético de la glucólisis en condiciones estándar La diferencia es exergónica, pero es muy poco, esto se debe a que la mayor parte de la energía libre de la glucosa está en forma de piruvato, este tiene alrededor del 90% de la energía de la glucosa. El piruvato, donde da la talla es en la mitocondria.
La glucólisis solo libera una pequeña fracción de la energía total disponible en la molécula de glucosa (2840kJ/mol), las dos moléculas de piruvato formadas por la glucólisis aún contienen la mayor parte de la energía libre potencial.
12 El piruvato, de echo es lo que usa de combustible el cardiomiocito, de modo que el piruvato de por sí es un buen combustible todavía. Al final lo importante es el ciclo de Krebs y el transporte de electrones, por ejemplo los ácidos grasos generan mucho acetil-CoA, que pasa al ciclo y se obtiene gran cantidad de energía.
 Rendimiento energético de la oxidación completa de una molécula de glucosa (condiciones estándar) Esto se obtiene de la suma de glucólisis + descarboxilación oxidativa del piruvato + ciclo de Krebs + cadena respiratoria + fosforilación oxidativa.
Obtenemos un rendimiento bastante bueno, es mucho mejor que el de la inmensa mayoría de máquinas (por ejemplo un coche solo usa el alrededor del 10%). Esto se debe a que se lleva a cabo durante numerosos pasos, de modo que se pierde poca energía en forma de calor.
 Rendimiento global (en ATP) de la oxidación completa de una molécula de glucosa 13  Incorporación de otros carbohidratos a la glucólisis No solo la glucosa puede cebar la glucólisis, también puede ser la fructosa, la galactosa… Las enzimas de nuestro organismo son estereoespecíficas, esto quiere decir que solo usamos los azúcares de tipo D, al igual que solo usamos los aminoácidos L.
La fructosa, en la reacción mediada por la Fructosa 1-P aldolasa genera directamente gliceraldehído y dihidroxiacetona.
 Destinos metabólicos del piruvato formado en la glucólisis El lactato y la alanina pueden interconvertirse en piruvato.
El paso de la piruvato a alanina está catalizado por una transaminasa, estas suelen estar en equilibrio, así si aumenta mucho la concentración de piruvato esta pasa a alanina y al contrario.
14 El piruvato se puede reducir también a lactato. Esto es mediado por una deshidrogenasa inhibida por el acetil-CoA, NADH+H+, es decir un estado energético elevado). Cuando el ciclo se satura, se para y se acumula piruvato, este puede pasar a alanina o a lactato. En la célula altas concentraciones de lactato hacen que lo expulse, y va a la sangre.
Aparte del ciclo de krebs, el piruvato se puede oxidar a etanol, nosotros en condiciones anaeróbiccas o hipóxicas, lo que hacemos es pasarlo a lactato, ambos procesos son fermentaciones, el primero alcohólica y el segundo láctica.
 Glucólisis. Destino del piruvato en condiciones anaeróbicas 1. Fermentación láctica.
En los músculos, si es un ejercicio anaeróbico, se puede pasar de piruvato a lactato. Este lactato te cansa, y debemos eliminarlo rápidamente. En condiciones aeróbicas se oxida el piruvato en la mitocondria.
El eritrocito no puede elegir, solo puede hacer la fermentación láctica, ya que no tiene mitocondrias. Si el eritrocito acumula lactato, su pH disminuye y las proteínas se desnaturalizan, de modo que dejan de funcionar. Así que el eritrocito lo expulsa. En condiciones normales, por tanto, siempre hay lactato en el plasma, el problema es cuando en ejercicio intenso aumenta mucho la concentranción de lactato en sangre y se produce una acidosis.
15 El paso de glucosa a lactato, solo genera 2 ATP, muy poco. Si se reduce completamente la glucosa se obtiene más, pero la fermentación es más rápida. La cantidad de ATP por unidad de tiempo es más alta en la fermentación, pero si haces demasiada fermentación el lactato se acumula. La solución para eliminar lactato es hiperventilar, así eliminas CO2, que es un componente ácido de la sangre.
El NADH+H+ generado en la glucólisis podría hacer, por ejemplo en el eritrocito que no tiene modo de oxidarlo ya que no tiene cadena de transporte de electrones, que pasara todo el NAD+ a NADH+H+. El objetivo de la fermentación es generar NAD+ para poder seguir haciendo la glucólisis.
Tiene sentido tanto en el eritrocito como en el músculo, porque haciendo ejercicio anaeróbico tampoco vas a poder usarlo en la cadena de transporte de electrones.
2. Fermentación alcohólica (levaduras y ciertos microorganismos) La fermentación alcohólica consta de 2 etapas, una descaboxilación y una reducción.
La enzima más importante del proceso es la alcohol deshidrogenasa, que cataliza la reducción de un acetaldehído a etanol, reoxidando el NADH+H+. Entre las levaduras, SaccHaromyces cerevisae es universalmente conocida y utilizada industrialmente para la fabricación de bebidas alcohólicas.
Entre las levaduras, que son organismos aerobios facultativos, tiene particular importancia el efecto Pasteur. Consiste en la inhibición del proceso fermentativo en presencia de oxígeno molecular. Si este se encuentra disponible o utilizan y degradan el piruvato a CO2 y H2O, así obtienen 36 ATP por cada molécula de glucosa, en lugar de los 2 obtenidos por fermentación.
16  Transporte de equivalentes de reducción del NADH citosólico a la matriz mitocondrial 1. Lanzadera del aspartato-malato (hígado, riñón y corazón).
El NADH+H+ citosólico y mitocondrial no son intercambiables, cada uno es propio del lugar donde se encentran.
El truco para llevar NADH+H+ a la mitocondria es transportar solo los electrones que lleva.
La malato deshidrogenasa es la última enzima del ciclo de Krebs, de esta hay una isoforma citosólica. El NADH+H+ que se genera en la glucólisis le cede los electrones al oxalacetato, la malato deshidrogenasa citosólica, permite el paso de este a malato. Existen unos transportadores específicos de malato que le permiten pasar del citosol a la matriz mitocondrial.
Una vez en la mitocondria, el malato pasa a oxalacetato y se vuelve a tener NADH+H+ que ya puede pasar por la cadena de transporte de electrones.
El oxalacetato, mediante la aspartato aminotransferasa, pasa a aspartato que puede salir de la mitocondria al citosol y allí por la misma enzima vuelve a pasar a oxalacetato, es decir se regenera el ciclo.
Las reacciones mencionadas son catalizadas por transaminasas, que están en equilibrio, que vayan en un sentido u otro depende únicamente de la concentración.
17 2. Lanzadera del glicerol-3-fosfato (músculo esquelético y cerebro) La enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa citosólica permite pasar de dihidroxiacetona-P y NADH+H+ a glicerol-3-P y NAD+. Este glicerol 3-P puede volver a dihidroxiacetona-P cediéndoles los 2 electrones que obtuvo del NADH+H+ al glicerol-3-P deshidrogenasa mitocondrial, que pasa de FAD a FADH2, que se encuentra en la capa externa de la membrana mitocondrial interna, ya que este complejo permite pasar estos electrones a la coenzima Q.
Con este método se obtienen 4 protones menos bombeados al especio intermembranoso que si fuera con NADH+H+, pero algo es algo.
 Visión global de la regulación de la glucólisis La velocidad de la vía glucolítica depende de:     La disponibilidad de glucosa.
La carga energética (ATP y AMP).
La disponibilidad de combustibles alternativos (ácidos grasos, alanina).
La concentración de fructosa 2,6-bisfosfato, es decir control hormonal.
Para la regulación de la glucólisis contamos con 3 enzimas con una ΔG muy negativa. Las 3 son enzimas alostéricas.
La primera es la hexoquinasa, la cual es inhibida por su propio produco, es decir la glucosa 6fosfato es un retroinhibidor.
La segunda es la fosfofructoquinas 1. Esta es activada por el AMP, que indica un estado energético celular bajo. También la activa la fructosa 2,6-bisfosfato, que participa en otra vía y que es regulado por la insulina y el glucagón (vemos aquí control hormonal). La insulina facilita su producción, es un activador de la glucólisis.
Por otra parte, altos niveles altos de ATP y citrato la inhiben. Cuando tenemos citrato en el citosol, la célula está en las mejores condiciones energéticas. Funciona como si fuera un vaso de agua que rebosa. El citrato se va acumulando en la mitocondria y cuando sal fuera, la célula lo integra, y dice si el nivel energético es tan bueno, para qué quiero más energía. La diferencia entre lo que comes y lo que gastas se almacena en forma de grasa, no solo se inhibe la glucólisis en condiciones energéticas buenas en el hepatocito también se activa la síntesis de grasas y la de acetilos.
Vemos que esta enzima se activa por diferentes factores de regulación.
18 La tercera enzima que nos interesa es la piruvato quinasa. Esta enzima solo tiene un activador, la fructosa 1,6-bisfosfato. Es retroactivada por el sustrato de la segunda reacción. Esto tiene sentido porque las reacciones anteriores son más rápidas que esta, y si el fosfoenolpiruvato no se transforma todo vuelve atrás porque son reacciones reversibles. Al acumularse le informan de que van más rápido y se dicen que se active.
Además esta enzima es inhibida por ATP, alanina, acetil-CoA y ácidos grasos. Todos estos son combustibles, de modo que se usarán antes que la glucosa, por ejemplo la alanina pasa muy fácilmente a piruvato, de modo que no interesa pasar de fosfoenolpiruvato a piruvato si tenemos alanina.
 Regulación de la glucólisis. Regulación de las enzimas claves 1. Hexoquinasa y glucoquinasa El organismo humano codifica para 4 isoenzimas de la hexoquinasa (HK I-IV).
La HK-I es ubicua, la II se encuentra en los miocitos, y la III en los leucocitos. Estas tres tienen características cinéticas semejantes, pero son diferentes de las de HK-IV, que se llama glucoquinasa y se encuentra en los hepatocitos. También difieren sus mecanismos de regulación.
Hexoquinasa I:      Presente en el músculo.
Km baja para la glucosa (0.1mM).
Inhibida alostéricamente por G-6-P.
Glucosa → Energía.
HK-I saturada: La formación de G-6-P no depende de cambios en la glucemia.
19 Glucoquinasa (hexoquinasa IV):          Presente en hígado.
Km alta para la glucosa (10mM).
Activada/inhibida por glucosa/F-6-P (secuestro nuclear).
Síntesis favorecida por insulina.
NO inhibida por G-6-P.
Contrarrestada por la glucosa-6-fosfatasa.
Glucosa → Producción y distribución.
Las altas Km de HK-IV y de GLUT-2 determinan que la formación de G-6-P dependa de cambios en la glucemia → Papel del hígado en la regulación de la glucemia.
Un descenso de la glucemia favorece la inhibición de HK-IV por F-6-P → El hígado no compite con otros tejidos por la escasa glucosa.
Las concentraciones fisiológicas de la glucosa es 4 o 5 mM, a esta concentración, toda la HK-I está funcionando a máxima velocidad. La HK-IV depende de la concentración de glucosa para su actividad.
La mayoría de las células van todo el tiempo a máxima velocidad, pero el hígado, al tener GLUT-2, su actividad de transporte está coordinada con la glucosa, esta entra más o menos rápido en el hepatocito según la glucosa que haya.
La HK-I tiene inhibición por producto, cuando aumentan los niveles de G6P, se inhibe y ya no entra más, puede salir la glucosa que no ha sido fosforilada, en cambio el hígado no tiene una retroinhibición, él es capaz de revertir la reacción, puede pasar de G6P a glucosa libre, ya que tiene la enzima necesaria para ello.
Hay inhibición por producto, aumenta concentración glucosa 6p, se inhibe, glucosa que entra y no se fosforila puede volver a salir.
La glucosa entra por GLUT-2, dependiendo de los niveles, se fosforila. La hexoquinasa puede estar en el citosol o secuestrada en el núcleo. La entrada de glucosa favorece la salida del núcleo al citosol. Luego viene la fosfofructoquinasa, que es una enzima crítica, si no funciona, se acumula la fructosa y concentraciones altas de fructosa favorecen la translocación de la HK-4 al núcleo. Vemos que a veces la activación de vías se debe a la translocación de enzimas, tenemos mecanismos redundantes para hacer los procesos rápidos y eficientes.
20 2. Fosfofructoquinasa 1      Introduce un grupo fosfato en el carbono 1 de la fructosa.
Es una etapa limitante de la glucólisis.
Inhibida alostéricamente por ATP y citrato.
Activada por AMP y ADP.
Activada alostéricamente por fructosa 2,6-bisfosfato.
Sin estar presenta la frctosa 2,6-bisfosfato nos da la curva azul, en cambio cuando esta está presente, obtenemos la roja, es decir la desplaza a la izquierda, de modo que es un activador alostérico.
La fosfofructoquinasa 2 tiene en una sola cadena poliptídica un dominio quinasa y uno fosfatasa, son dominios distintos, con regulación diferente, es una enzima bifuncional.
Llega glucagón al hígado, y esto activa a la PKA, esta quinasa hace que la PFK-2 esté inactivo y en cambio sí lo esté su dominio FBPasa-2, de modo que baja la concentración de fructosa 2,6bisfosfato y se inhibe la glucólisis.
En cambio la insulina activa una fosfatasa que permita que se active el dominio PFK-2 e inactiva el FBPasa-2, así hace que se aumente la concentración de fructosa 2,6-bisfosfato y se activa la glucólisis.
21 3. Piruvato quinasa     Es activada alostéricamente por fructosa 1,6-bisfosfato.
Inhibida alostéricamente por: ATP, acetil-CoA, ácidos grasos de cadena larga y alanina.
A largo plazo: ↑ insulina/glucagón → ↑ síntesis de piruvato quinasa → ↑ glucólisis.
Regulación covalente por fosforilación (solo en hígado): Los genes de estas proteínas se expresan más o menos en función de las hormonas.
La piruvato quinasa L es la isoforma que predomina en el hígado, mientras que la M es la predominante en el músculo.
Cuando llega el glucagón al hígado, se activa la PKA, de modo que fosforila la piruvato quinasa L y la inactiva, inhibiendo así la glucólisis. En cambio, cuando llega la insulina, se activa la fosfatasa y deshace la fosforilación de la quinasa, quedando activa la piruvato quinasa L y produciéndose así una activación de la glucólisis.
Tenemos por tanto una triple regulación de la glucólisis.
Las tres quinasas están super controladas, no como el resto que cataliza reacciones reversibles, el resto son controladas por las quinasas.
Solo la piruvato quinasa del hígado tiene regulación por fosforilación.
22 Además tenemos varias isoformas de la piruvato quinasa m. Por ejemplo en feto se expresa la piruvato quinasa m2, que permite una división muy rápida, la m2 va a una velocidad brutal, y por lo tanto tira de toda la glucólisis, en cambio en adultos no encontramos esta isoforma, solo en las células tumorales (tienen una tasa metabólica muy alta).
Una terapia interesante sería ver las diferencias entre m1 y m2 y poder hacer una inhibición específica de m2, sin causar combios en la m1.
 Relación de la glucólisis por la insulina: cambios en la expresión génica Hemos visto que en respuesta a la insulina las enzimas se desfosforilan, pero además la insulina regula la expresión génica de estas.
Con la acción de la insulina se produce un aumento de la transcripción de las enzimas críticas, de modo que tenemos aquí una regulación redundante, no solo se activan las enzimas reguladoras, sino que además hay mayor cantidad de ellas. Este es un proceso de respuesta lenta, pero la fosforilación es de respuesta rápida.
Cuando encontramos una hiperinsulinemia constante, es debido a una subreactivación de estas vías, como por ejemplo un diabético de tipo 2 no tratado.
 Gluconeogénesis Consiste en la biosíntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos como por ejemplo el piruvato.
La gluconeogénesis tiene lugar en el hígado principalmente, ya que este tiene la función de mantener constante la glucemia (también en el córtex renal y en células epiteliales del intestino delgado).
Los principales presursores son aminoácidos glucogénicos (alanina), lactato y glicerol.
Los ácidos grasos NO pueden converse en glucosa en los mamíferos.
Para llevar a cabo la gluconeogénesis se necesita energía por una parte y fuente de carbono por la otra. Como hemos visto, la principal fuente de carbono es el piruvato y el lactato que se interconvierten, incluso pueden ser aminoácidos como la alanina, pero también puede ser el glicerol. Cuando las células usan las grasas, almacenadas en forma de triacilglicéridos, lo que se internaliza en la célula son las cadenas de ácidos grasos y el glicerol se dirige al hígado porque puede hacer la glucólisis o la gluconegénesis.
23 En ayuno prolongado, se degradan las proteínas musculares con la finalidad de obtener un esqueleto carbonado a partir del cual iniciar la gluconeogénesis.
Vemos que hay reacciones de la gluconeogénesis que son iguales que las de la glucólisis pero a la inversa, sin embargo, las 3 reacciones reguladas por las quinasas son diferentes, estas son las reacciones reguladoras.
Aunque comparten 7 actividades enzimáticas, gluconeogénesis y glucólisis NO son la misma vía en sentidos opuestos.
Tenemos varias gluconerogénesis:     enzimas específicas de la Glucosa 6 fosfatasa.
Fructosa 1,6 bisfosfatasa.
PEP carboxilasa.
Pirivato carboxilasa.
La glucosa 6 fosfatasa elimina el fosfato del carbono 6, mientras que la fructosa 1,6 bisfosfatasa elimina el del carbono 1.
Además también observamos que el último paso de la glucólisis, se hace en 2 pasos en la gluconeogénesis. En la primera se gasta ATP y en la segunda GTP, lo importante es que se requieren 2 enlaces de alta energía.
Esto permite pasar por la mitocondria, porque se hace con oxalacetato. La piruvato carboxilasa usa el bicarbonato (o lo que es lo mismo el CO2 disuelto en el interior celular).
24  Reacciones específicas de la gluconeogéneis Siempre que vemos una reacción con carboxilación podríamos pensar que se está fijando CO2 como ocurre en la fotosíntesis, pero siempre sale luego así que no hemos fijado nada.
Un fosfato con un carboxilo hacen una molécula muy inestable (el fosfoenolpiruvato).
25 Todas las reacciones de la gluconeogénesis se dan en citosol, salvo las 2 primeras que se dan en la mitocondria.
La glucosa 6 fosfatasa está presente en el hígado y en el riñón, tiene un importante papel en la regulación de la glucemia.
Está ausente en el cerebro, en el tejido adiposo y en el músculo. Así estos órganos no pueden exportar glucosa, por lo que no participan en la regulación de la glucemia.
 Procedencia de los precursores glucogénicos 1. Lactato (Ciclo de Cori Cori).
El lactato en el hígado, puede pasar a piruvato y este puede hacer la gluconeogénesis.
El desecho de los eritrocitos es el lactatao, además este también se genera por el músculo en condiciones de ejercicio anaeróbico. Este lactato pasa al hígado donde se convierte en glucosa, que puede ser usada de nuevo por ele eritrocito, es lo que se denomina el ciclo de Cori Cori.
¿Qué pasa si se acumula lactato más rápido de lo que se usa? El lactato es muy tóxico y su acumulación puede ocasionar una acidosis, de modo que el organismo empieza a hiperventilar para eliminar el CO2 que es un componente ácido.
Los atletas de alto rendimiento entrenan al límite del lactato que pueden soportar.
Las agujetas son causadas por el exceso de lactato en el músculo poco entrenado, de modo que parte del lactato se queda y acidifica el músculo, ocasionando microrroturas.
En el músculo se degrada glucosa, tanto exógena como en forma de glucógeno.
26 2. Alanina No solo se oxidan combustibles como la glucosa, sino que también se oxidan proteínas. Con la fermentación de la glucosa obtenemos lactato, que se expulsa a la sangre, sin embargo, con los aminoácidos tenemos el problema de los grupos amino. Este es tóxico si se expulsa a la sangre como amonio (altos niveles de amonio en sangre causa hiperamonemia, esto puedo ocasionar daños graves en el cerebro).
El piruvato es el cetoácido de la alanina (un α-cetoácido es una molécula que tiene un grupo carbonilo y le sigue un grupo cetona). La carga neta de la alanina es 0, de modo que no altera el pH de la sangre. Es una forma de exportar el esqueleto del piruvato con un grupo amino, ya que la alanina se obtiene de la aminación del piruvato. En el hígado se hace la reacción inversa y los grupos amino pasan al ciclo de la urea. Esta (que ya no es excesivamente tóxica), viaja por el torrente sanguíneo, pasa por los riñones y se elimina.
La alanina transporta grupos amino de aminoácidos musculares al hígado para su eliminación en forma de urea y el piruvato se incorpora a la gluconeogénesis.
La concentración de cualquier sustancia con carga en el plasma sanguíneo ocasiona un cambio en el pH, que puede tener efectos drásticos. Es lo primero que miden cuando llegas al hospital, porque puede ser letal y es fácil de combatir. Por ejemplo para combatir la acidez se inyecta bicarbonato. La acidez causa una deshidratación de los tejidos, ya que se intenta diluir el ácido.
El hígado es el principal órgano que permite mantener los niveles de glucemia.
3. Glicerol Para hacer el catabolismo normal de los triacilglicéridos, el glicerol no entra en la célula. Hay una lipasa específica que corta el triacilglicérido y solo pasan a la célula los ácidos grasos. El glicerol viaja libre en el plasma y va al hígado, donde puede ser reciclado, ya que pasa en forma de Dihidroxiacetona fosfato bien a la ruta glucolítica o a la gluconeolítica.
La glicerol quinasa permite pasar de glicerol a glicerolfosfato y la glicerol fosfato delhidrogenasa de glicerolfsfato a dihidrohiacetona fosfato con la reducción de NADH+H+.
La glicerol quinasa no se encuentra en el tejido adiposo por lo que no se puede utilizar para reesterificación. El glicerol llega al hígado donde se puede utilizar en la glucólisis o en la gluconeogénesis (glicerol quinasa) dependiendo de las necesidades.
27 A partir del esqueleto carbonado de ácidos grasos no podemos sintetizar glucosa, a partir del glicerol sí.
 Balance energético de la gluconeogénesis La degradación de glucosa genera 2 enlaces de alta energía, mientras que la síntesis necesita 6.
Este sobrecoste energético es proporcionado por la oxidación de nacidos grasos.
Damos más energía de la que se necesita, esto nos asegura que la ruta sea exergónica.
Si queremos calor, generamos y degradamos continuamente, así perdemos energía en forma de calor. Esto es lo que hace el tejido adiposo marrón, a veces puede interesar, por ejemplo en algunos mamíferos hibernantes.
 Gluconeogénesis: localización subcelular Todos los enzimas gluconeogénicos están presentes en el citosol, expecto:   Piruvato carboxilasa (mitocondria).
Glucosa 6-P fosfatasa (retículo endoplasmático).
Tenemos dos posibles sustratos para empezar la gluconeogénesis: El piruvato y el lactato.
La vía normal es la que se inicia con el piruvato. La vía transcurre en el citosol, salvo las 2 primeras reacciones del principio que se dan en la mitocondria.
28 El piruvato entra en la mitocondria. Si el nivel energético es bajo, la piruvato deshidrogenasa está activa, así que ese piruvato pasará por el ciclo de Krebs. En cambio, si tenemos un buen estado energético, no se transportan electrones, se acumula NADH+H+, se inhiben enzimas del ciclo de Krebs, entre ellas la piruvato deshidrogenasa, de modo que está activa la piruvato carboxilasa. Esta permite el paso de piruvato a oxalacetato. Este oxalacetato puede pasar a malato mediante la malato deshidrogenasa, mediante el consumo de 1 NADH+H+, por tanto solo se da si hay NADH+H+, se está leyendo el nivel energético. El malato puede salir de la mitocondria por un transportador específico, estamos sacando el poder reductor de la mitocondria al citosol.
Se pasa de nuevo de malato a oxalacetato, esta vez generando NADH+H+, que va a ser utilizado en pasos posteriores. La PEP carboxiquinasa permite pasar a Fosfoenolpiruvato, con la liberación de una molécula de CO2.
A partir de PEP continua la síntesis.
Por otro lado, si llega mucho lactato, se oxida a piruvato, reduciéndose NAD + citosólico. El piruvato entra en la mitocondria y con CO2 y la piruvato carboxilasa pasa a oxalacetato, que a su vez pasa a PEP. Al reducir la cantidad de NAD+, este escasea para que se dé la glucólisis.
La glucosa 6-fosfatasa se encuentra en el retículo endoplasmático, es una enzima periférica de membrana orientada al lumen. La glucosa 6-P originada en gluconeogénesis entra el RE y es desfosforilada por esta enzima, luego sale por otro transportador diferente al que entró.
29  Regulación de la gluconeogénesis El primer paso, es decir el de la piruvato carboxilasa, se ve favorecido por el acetil-CoA, además este mismo inhibe la piruvato deshidrogenasa. La acumulación de acetil-CoA es una señal de un buen estado energético.
La fructosa 1,6-bisfosfatasa es inhibida directamente por la fructosa 2,6P2 y por AMP, que indican niveles energéticos bajos. Si no tienes energía no puedes almacenar, estarán entonces activas las enzimas de degradación.
La fructosa 2,6-bisfosfato es externa a la glucólisis, la misma molécula inhibe una enzima y activa a la contraria.
La fructosa 1.6 bisfosfatasa debería estar siempre activa, pero estas dos moléculas no la dejan funcionar. Si recordamos, hay 2 modos de activar una vía, activarla o dejar de inhibirla.
La expresión de PEP carboxilasa y Glucosa 6 fosfatasa está aumentada por el glucagón e inhibida por la insulina.
 Regulación a largo plazo de la gluconeogénesis El glucagón induce un aumento en la expresión de PEP carboxiquinasa y glucosa 6-fosfatasa, vía AMPc y el factor de transcripción CREB.
La insulina reduce la expresión de PEP carboxiquinasa y glucosa 6-fosfatasa inactivando el factor de transcripción FOXO.
PKB, activado por la insulina, induce la degradación de FOXO1, como foxo es un factor de transcripción para estas dos enzimas, no se sintetizan. Se reprimen directamente los genes.
El glucagón hace todo lo contrario, induce la expresión de estos genes.
30 Es un control a largo plazo, a pesar de que se transcriben en el transcurso de 1 hora.
Niveles elevados de insulinemia o de factores de crecimiento, mantienen activas vías para el crecimiento en células tumorales. Además ocasionan el mantenimiento del elevado estado metabólico de estas células, tienen una elevada tasa gluconeolítica y de síntesis de ácidos grasos, ya que necesitan fabricar estructuras celulares para la división como membranas.
 Regulación recíproca de la glucólisis y gluconeogénesis por carga energética en el hígado.
La glucólisis se activa por los efectos de la insulina, como el F-2,6-BP, o el AMP, que es elevado en condiciones de baja energía, así como por la F-1,6-BP. En cambio es inhibida por indicadores de buen estado energético como el ATP, citrato, H+ o alanina.
La gluconeogénesis tiene la regulación inversa, es inhibida por al F-2,6-BP y el AMP, además del ADP, que indican bajo estado energético y es activada cuando el estado energético es alto, es decir con la presencia de acetil-CoA y citrato.
Lo que activa a una ruta inhibe a la otra.
Las células responden a todo tipo de estímulos, los integran y responden rápidamente, sobre todo el hígado.
31  Ruta de las pentosas fosfato Otro destino de la glucosa 6-fosfato es la vía de las pentosas fosfato.
A partir de varias reacciones vamos a conseguir NADPH+H+, importante para la síntesis de lípidos (hormonas, membranas, colesterol) y tener poder reductor. Tener poder reductor es evitar el poder oxidativo. Los electrones son elementos muy reactivos, cuanto más expuesta está una célula a estos más sistemas de prevención de radicales libres necesitan.
Las células deben protegerse de los radicales libres, una forma es tener poder reductor. Uno de estos mecanismos es el de la glutatión. Este se oxida para evitar estos radicales, de modo que hay que reponerlo. Se repone con poder reductor (NADPH+H+).
Por otra parte, sintetizamos pentosas fosfato, con las que obtener parte de lo necesario para sintetizar material genético.
Estas enzimas se investigan para fabricar compuestos antitumorales.
32  Ruta de las pentosas fosfato 1. Fase oxidativa Hay una primera fase que consiste en el paso de glucosa a ribosa, la enzima clave en este proceso es la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, que permite el paso de glucosa 6-P a 6-fosfoglucono con la reducción de una molécula de NADP+.
Un carboxilo ciclado es una lactona.
Si los niveles de NADP+ son bajos, este paso es inhibido. La célula ya tiene poder reductor, ¿para qué quieres más? La segunda enzima que participa es una lactonasa, pero nos interesa más la siguiente.
La siguiente reacción es catalizada por la 6-fosfogluconato deshidrogenasa. En este paso se produce una descarboxilación y otra reducción de NADP+. Se genera así la ribulosa.
Esta ribulosa por medio de epimerasas e isomerasas puede pasar a xilulosa o a ribosa (que entre otras cosas es necesaria para la síntesis de material genético).
2. Fase no oxidativa (interconversiones entre monosacáridos) Una vez que tenemos la ribulosa 5-fosfato, se dan múltiples interconversiones, de modo que se puede llegar a metabolitos que conocemos de otras vías metabólicas como la fructosa 6-P, el gliceraldehído 3-P… Según las necesidades de la célula se hacen unas reacciones u otras.
Estas interconversiones se llevan a cabo por enzimas llamadas transcetolasas (transfieren una unidad de 2 carbonos) y transaldolasas (transfieren una unidad de 3 carbonos).
33  Uso de la vía de las pentosas: 1. Formación de NADPH+H+ Podemos pasar de glucosa 6-fosfato a ribulosa 5-fosfato, con la obtención de 2 NADPH+H+, es decir, poder reductor. Esta misma ribosa se interconvierte en fructosa 6-fosfato que vuelve a pasar a fructosa 6-fosfato por medio de la hexosa isomerasa. Seguimos de este modo un ciclo con el que se consigue solo poder reductor.
2. Formación de Ribosa 5-P Se puede pasar de fructosa 6-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato a ribosa 5-fosfato. Esto se puede dar por ejemplo cuando sea necesaria la síntesis de material genético, pero la concentración de NADPH+H+ en el citosol es elevada.
3. Obtención de NADPH+H+ y ribosa 5-P Esto es lo que hemos visto que ocurre habitualmente. Se obtiene tanto poder reductor como ribosa 5-P.
34 Si hacemos muchos ciclos, podemos transformar una molécula entera de glucosa en CO2.
 Tejidos donde es más activa la vía de las pentosas  En el hígado se da para la síntesis de gasas y colesterol. Si el hígado acumula grasas, se llama cirrosis. Hay muchos carbohidratos pero no suficientes proteínas para transportarlo. En los alcohólicos pasa lo mismo.
 En el tejido adiposo se usa para la síntesis de ácidos grasos.
 El eritrocito está continuamente expuesto al O2, de modo que debe tener sistemas de control de radicales libres. Para esto se necesita poder reductor, NADPH+H+, para permitir el mantenimiento de la glutatión reducida y elimine estos radicales libres.
 También está activa en testículos, ovarios y glándulas mamarias para la síntesis de hormonas.
35  Papel del NADPH+H+ en el mantenimiento del glutatión reducido (protección frente a ROS) La glutatión es capaz de ceder sus electrones al H2O2, permitiendo obtener 2H2O, para evitar así especias reactivas del oxígeno. Pero para ello la glutatión necesita estar reducida, porque en el proceso se oxida, de modo que este paso se revierte mediante la glutatión reductasa que le pasa los electrones del NADPH+H+ a la glutatión. Esto se puede hacer gracias a que el paso de glucosa 6-P a 6-fosfoglucono-δ-lactona reduce un NADP+.
 Metabolismo del glucógeno El glucógeno es la molécula mediante la cual se almacena glucosa en el hígado, células musculares y cerebro (este no es capaz de degradar ácidos grasos).
Es una forma polimerizada de glucosa, con enlaces α 1→4 que forman la cadena lineal y enlaces α 1→6 para las ramificaciones.
La ventaja que nos aportan las ramificaciones es que tenemos mayor número de ectremos reductores. Para sintetizarlo se necesita glucógeno sintasa y para degradarlo glucógeno fosforilasa.
La degradación se lleva a cabo a la vez por sus extremos reductores, de modo que a más extremos reductores mayor rapidez de síntesis y degradación.
36 La glucogenina es una proteína que forma parte del núcleo específico naciente del glucógeno.
La gucógenosintasa necesita un molde desde el que comenzar la síntesis, este molde es la glucogenina. Tiene residuos de tirosina en los que es capaz de introducir glucosas lineales y α 1→6.
Es el primer mástil a partir del cual se hace una ramificación, luego se harán más pero siempre es necesario el núcleo de glucogenina.
Los gránulos de glucógeno desaparecen rápidamente en condiciones de ayuno. Por ejemplo en las células del hígado tenemos reservorios de glucosa en forma de glucógeno, así se consume durante cierto tiempo en ayunas.
Si los niveles de glucosa en sangre bajan por debajo de 4 mM, la actividad del cerebro se ve comprometida.
Si tenemos niveles de glucemia alta se produce insulina, en cambio si bajan los niveles de glucosa peligrosamente cambia la orden, se secreta glucagón. Este hace lo contrario a la insulina, hay que mantener la glucemia óptima para el cerebro. El músculo tiene glucógeno pero no lo puede exportar, el que sí que puede es el hígado, que tiene dos opciones para generarla. Por una parte puede hacer gluconeogénesis o puede usar los depósitos de glucógeno. Comienza con el glucógeno y a medida que bajan los niveles de este empieza a hacer la gluconeogénesis. La respuesta final al glucagón es la secreción de glucosa por parte del hígado.
Los depósitos de glucógeno duran 8 horas, el sueño. Si llevas más de 10 o 12 horas en ayuno lo que hace el hígado es gluconeogénesis, necesita piruvato y energía para ello, de modo que comienza a oxidar los ácidos grasos. Las células inhiben la glucólisis, no hay suficiente glucosa así que la reservan para el cerebro, ellas movilizan las grasas.
Si los niveles de glucosa en sangre se reponen, y son altos, se secreta la insulina y se activa en el hígado la glucógeno sintasa.
37  Glucogenogénesis: alargamiento de la cadena La glucosa que entra en la célula pasa a glucosa 6-P y esta a su vez, por medio de la fosfoglucomutasa pasa a glucosa 1-P. La UPD-glucosa pirofosforilasa permite el paso de esta a UDP-glucosa, que no es más que una glucosa unida a un nucleótido de uracilo. Esta es una manera de marcarla para que se dirija a la glucogenogénesis. En esta última reacción hemos gastado 2 enlaces de alta energía, ya que se genera PPi, (que mediante la pirofosfatasa inorgánica pasa a 2 Pi).
Una vez marcada con el uracilo, la glucógeno sintasa es capaz de introducirla en la cadena creciente de glucógeno, eliminando el nucleótido de uracilo. Si quieres sintetizar te va a costar energía.
 Glucogenogénesis: formación de ramificaciones La glucógeno sintasa introduce en el estremo moléculas de glucosa linelamente, pero tenemos otra enzima ramificante. Cuando tenemos una cadena de al menos 11 glucosas unidas actúa la enzima ramificante y pasa la 5ª molécula de glucosa a la primera, pero al carbono 6. Cuando tengas 11 más se vuelve a activar. Así la enzima sintasa y la ramificante actúan en tándem.
Cuantas más ramificaciones mejor, se almacena mejor.
La enzima ramificante se denomina glucosil (4→6)-transferasa.
La ramificación permite que la molécula de glucógeno sea más soluble y aumenta el número de extremos no reductores, aumentando también los sitios accesibles para la sintasa y la fosforilasa (mayor rapidez de síntesis y degradación).
El problema del glucógeno es que es polar, 1/3 del peso del glucógeno es agua, porque para almacenarlo hay que solvatarlo.
38  Glucogenogénesis: formación del núcleo La glucogenina cataliza su propia glucosilación.
Hay personas que nacen con problemas en la glucogenina que pueden llegar a ser letales.
 Regulación de la glucógeno sintasa Además de la glucógeno sintasa quinasa (GSK) otras quinasas fosforilan a la glucógeno sintasa (CII, PKA, PKC, CaMK). En todos los casaos la fosforilación inhibe la glucógeno sintasa.
La desfosforilación se lleva a cabo por la fosfoproteína fosfatasa 1, que es muy importante en el metabolismo hepático.
La GSK activa es un represor, la insulina favorece la síntesis de glucógeno inhibiendo al represor (por medio de PKB) y favoreciendo la PP1.
Tiene sentido que la glucosa también activa la glucógeno sintasa porque cuando hay mucha debe almacenarse en forma de glucógeno.
La fosfatasa también regulada por el glucagón (hígado) y por la adrenalina (músculo).
39  Control por insulina de la glucogenogénesis en el músculo En el músculo tenemos el trasnportador GLUT4. La insulina favorece la translocación de este a la membrana, permitiendo así la entrada de glucosa.
También es capaz de activar la glucógeno sintasa y la hexoquinasa 2, así favorece la glucólisis y el almacenamiento de la glucosa.
La PKA activada por el glucagón no activa la glucogenogénesis en el hígado, lo activa en otros tejidos, como la CaMK, que pasa solo en el músculo en respuesta al calcio.
 Glucogenenolisis Es el proceso contrario a la glucogenogénesis. Es llevado a cabo por la glucógeno fosforilasa, que rompe la cadena de glucógeno y pasa directamente a glucosa 1-P, que está en equilibrio con la glucosa 6-P. Ya tienes el sustrato marcado, (glucosa 6-P) y puede darse el proceso de glucólisis.
40  Etapas de la degradación del glucógeno Se comienza degradando los extremos no reductores con la glucógeno fosforilasa.
Cuando nos quedan solo 4 glucosas unidas en una cadena, la enzima desramificante (transfersasa) transfere 3 de estas 4 a la cadena de la que se ramifica, así puede seguir actuando en esta la glucógeno fosforilasa.
Por último la enzima desramificante (α1→6 glucosidasa), libera la que queda sola.
La enzima desramificadora es polifuncional: tiene actividad glucosidasa (α1→6), transferasa y capacidad de formar enlaces (α1→4).
 Regulación de la glucogenolisis en el músculo La forma fosforilada de la glucógeno fosforilasa es la activa. La enzima que la fosforila es la fosforilasa quinasa b.
La adrenalina activa a PKA, que hace que esté activa la fosforilasa quinasa que a su vez activa a la glucógeno fosforilasa a, de modo que se da la glucógenolisis.
En cambio, la insulina activa la fosfoproteína fosfatsa 1, que hace que la fosforilasa quinasa b pase a una forma inactiva, de modo que no puede activar a la glucógeno fosforilasa b y no se da la glucogenolisis.
Otros elementos que activan la glucogenolisis son el AMPc y el calcio.
41  Acción de la adrenalina y el glucagón sobre la glucogenolisis en el músculo y en el hígado La adrenalina es la epinefrina, esta ocasiona cascadas amplificadoras.
Llega la hormona que interactúa con el receptor, este activa una proteína Gsα, que hace que se obtenga AMPc a partir de ATP, este activa la PKA, que estimula la fosforilasa quinasa b, que hace que se active la glucógeno fosforilasa a y que por lo tanto se pase de glucógeno a glucosa 1P, es decir se actica la glucogenogénesis.
Esto además pasa en pocos segundos y como se ve en la imagen cada elemento es capaz de amplificar la señal, así en pocos segundos tenemos una gran respuesta.
 Destino de la glucosa procedente del glucógeno en el hígado y en el músculo 42 43 ...

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