Tema 3.4_Toxicologia (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Toxicologia
Año del apunte 2016
Páginas 7
Fecha de subida 03/04/2016
Descargas 18
Subido por

Vista previa del texto

Palmira Homedes Tema 3.4: Neurotoxicitat Sistema nerviós: sistemes de susceptibilitat • • • Susceptibilitat a la hipòxia: presenta una elevades necessitats energètiques, per tant, necessita molt de oxigen. Si hi ha una manca d’oxigen poden produir lesions irreversibles en les neurones. Això seria un mecanisme indirecte.
Molt escassa capacitat de regeneració: hi ha una certa neurogenesi, però molt limitada.
Una lesió que mati neurones, serà irreversible perquè no es regeneren. A nivell perifèric hi ha una certa regeneració a nivell dels axons.
Complexitat estructura: les neurones poden tenir característiques estructurals molt variables. Per tant, hi ha moltes dianes a nivell d’estructura: transport axonal, síntesi proteica elevada...
Aquests tres factors faran que les neurones pateixin en la seva estructura, però no en la seva funció.
• Complexitat funcional: hi ha molts sistemes de neurotransmissor, receptors canals i enzims que tenen funcions especifiques. Tots aquests punts són dianes potencials de molt fàrmacs, drogues i toxines.
Aquestes dianes patiran lesions funcionals.
El sistema nerviós central està “protegit” per la barrera hematoencefalica en front de substàncies no liposolubles.
Hi ha tres tipus de lesions estructurals en les neurones (tant del SNC com del SNP): • • • Quan la substància ataca directament al cos neuronal, és diu que causa una neuropatia.
La substància ataca a nivell de axons, creant axonopaties Quan la substància ataca a nivell de baiens de mielina es diu que fan mielinopaties.
El principal mecanisme de toxicitat estructural és la inducció de hipòxia per acció directa. Això ho produeix els tòxics per diversos mecanismes: • • • • Hipòxia anòxica: per insuficiència respiratòria Hipòxia isquèmica: per insuficiència cardiovascular Hipòxia anèmica: per alteracions de la capacitat de transport d’oxigen en la sang Hipòxia metabòlica o citotòxica: per bloqueig de la utilització cel·lular de l’oxigen. Per exemple: el cianur.
Depèn del període de temps en que estem en hipòxia, les conseqüències seran diferents: 15 segons De 1 a 4 minuts Alteracions funcionals reversibles Pèrdua de la consciència Lesions en cèl·lules de Glia: desmielinització Parcialment reversibles 5 minuts Mort cel·lular Seqüeles irreversibles Palmira Homedes Un mecanisme “funcional” pot produir efectes estructurals: “excitotoxicitat” per agonistes de receptors de glutamat, que incrementen el calci intracel·lular i per tant, es desencadena una cascada de reaccions que acabarà matant a la cèl·lula.
Exemple: episodis d’exposició alimentaria a Kaimat i àcid domoic en algues han produït alteracions neurològiques motores, de la memòria, etc. Si es realitza una autòpsia a aquests pacients, es veuen lesions neuronals.
Sistema nerviós. Principals síndromes clíniques La intensitat, gravetat i irreversibilitat depnene del tipus i extensió de le seccions tòxiques.
Petites alteracions poden no tenir traducció clínia degut a un cert grau de redundància funcional si d’adaptació 1.
2.
3.
4.
5.
6.
Depressió del sistema nerviós central: obnubilació coma Alteracions motores centrals: convulsions, tremolor,s mancs de coordinació motora Alteracions psíquiques: confusió, deliri, alteració de la cnducta, demència Alteracions vegetatives: síndromes clinergiques, anticolinèrgiques, adrenèrgiques Alteracions motores i/o sensorials perifèriques: paràlisi i parestèsies Malalties neurodegeneratives Sistema nerviós. Depressió SNC: és la manifestació neurològica més freqüent i inespecífic en les intoxicacions agudes. Les manifestacions de la depressió del SNC és una pèrdua de les funcions de la relació i del nivell de consciencia, que no es recupera amb estímuls externs i de la motilitat voluntaris. La manifestació extrema es l’estat de coma.
La profunditat del coma es pot valorar en funció del nivell de la resposta als estímuls esterns, segons l’Escala de Glasgow L’escala de Glasgow és la valoració de la profunditat del coma en funció de tres tipus de paràmetres: • • • Obertura dels ulls (OU) Respostes motores (RM) Respostes verbals (RV) La nota màxima és un 15 (estat normal) la nota mínima, de coma profund és un 3.
El coma pot tenir altres causes que solen ser més freqüents: traumàtic, isquèmic, metabòlic, histèric els comes tòxics solen donar manifestacions simètriques, els dos costats del cervell (a diferencia dels traumàtics). El reflex pupil·lar sol estar intacte, amb excepcions importants: • • Anorèxia i anticolinèrgics: midriasi Opiacis: miosi Alguns tòxics produeixen comes amb agitació i convulsions: anticolinèrgics, cocaïna, salicilats i alguns pesticides.
Les conseqüències més greus de l’estat de coma és una aturada respiratòria i una hipotensió (depressió dels nuclis del tronc encefàlic) fonament del tractament: respiració assistida i manteniment de la pressió sanguínia, a través de tractament farmacologia. Poden haver complicacions tals com la broncoaspiració del vòmit (absència del reflex de la glotis.
Palmira Homedes La profunditat i la durada del coma no tenen valor pronòstic en quan a l’evolució i possibles seqüeles. Depèn de si el mecanisme és de tipus funcional (reversible) o estructura. Nosaltres poden tenir una persona en coma induïdes per els fàrmacs, i pot estar 3 setmanes en aquest estat sense cap tipus de seqüela, vigilant la seva respiració i pressió sanguínia.
Els principals tòxics implicats en la inducció d’estats de coma són: 1. Psicofàrmacs depressors (sedants, hipnòtics, ansiolítics): benzodiazepines, barbitúrics són fàrmacs molt usats en intents de suïcidi.
2. Altres fàrmacs: salicilats, antidepressius 3. Drogues d’abús: opiacis, alcohol 4. Altres tòxics: monòxid de carboni, metanol Sistema nerviós. Alteracions motores centrals: • • • • Acinèsia: són alentiments generals dels moviments voluntaris. Això per exemple, és un efecte secundari del tractament amb neurolèptics: l’acció sobre vies dopaminèrgiques indueix un quadre de tipus parkinsonià que es reversible.
Discinèsia: és un increment involuntari de la motilitat. Per exemple el més freqüent es caracteritza per tremolor, poden presentar-se en repòs, al adoptar un posició (postural) o al fer un moviment voluntari (tremolor intencionat) Els tremolors intencionats en l’alcoholisme crònic i en la intoxicació per mercuri, per lesions estructurals a nivell del cerebel.
Atàxia: és una incoordinació motora. Normalment són d’origen cerebel·lós. Es basen en una dificultat pels moviments que requereixen un grau elevat de coordinació: parlar i caminar. Els tòxics que la poden produir són l’etanol i els dissolvents.
Convulsions: són contraccions involuntàries i violentes dels músculs esquelètics, que determinen moviments irregulars. Són un índex de gravetat o requereixen un tractament farmacològic immediat (amb un depressor centrals: diazepam IV).
Els principals mecanismes implicats són: o Hipòxia o Síndrome d’abstinència: etanol i barbitúrics en absència del seu efecte depressor, els mecanismes fisiològics que es troben sobreinduits (tolerància) provoquen un efecte excessiu.
o Mecanisme funcionals diversos: Inhibició de les vies inhibitòries: anticolinèrgics, inhibeixen les sinapsis colinèrgiques del SNC Inhibició de la recaptació o metabolisme de neurotransmissors: cocaïna i amfetamines Enlentiment de la repolarització descens del dintell per disparar un nou potencial d’acció: insecticides organofosforats, mantenen oberts els canals de sodi Efectes clínics de les convulsions: • • Dificulten la insaturació de altres mesures terapèutiques Acidosi, per metabolisme anaerobi muscular, que poden donar alteracions cardíaques Palmira Homedes • Rabdomiòlisi alliberació de mioglobina a la sang que acabarà causant una insuficiència renal Sistema Nerviós. Alteracions psicopatologiques: Alteracions del contingut/curs del pensament: • • • Deliri: estat transitori i reversible amb fluctuacions del nivell de consciència, incoherència i confusió mental i, de vegades, al·lucinacions o Al·lucinògens, alcoholisme, anticolinèrgics, síndrome d’abstinència alcohòlica (microzoòpsies: al·lucinar animals) Deliris paranoides: la personalitat està ben conservada, amb claredat de consciència, sense al·lucinacions ni deteriorament. El deliri està estructurat lògicament a partir de premisses falses. La temàtica gira entorn de continguts d’interpretació o passionals: reivindicació, persecució, gelosia, hipocondria, megalomania, erotomania o temes místics o Celopatia alcohòlica, amfetamines, al·lucinògens Esquizofrènia i drogues? Deteriorament de les funcions intel·lectuals: • Demència o Abús crònic de: alcohol, opiacis, al·lucinògens o Seqüeles de quadres anòxics o Exposició crònica a metalls pesats (plom o mercuri) Alteracions de la conducta i de l’estat d’ànim: • • • Disfonia/eufòria: o Etanol, amfetamines Ansietat, fòbies o Al·lucinògens, amfetamines Agitació, agressivitat o Síndrome d’abstinència a opiacis o Exposició crònica al mercuri Sistema nerviós. Alteracions vegetatives: Les alteracions vegetatives es produeixen per mecanismes funcionals sobre les sinapsis dels sistemes parasimpàtic i simpàtic. Les neurones no es veuen afectades a nivell estructural. Poden estar acompanyades d’altres alteracions centrals o perifèriques (acció sobre sinapsis que utilitzen el mateix neurotransmissor (Acetilcolina) o receptor que els sistemes vegetatius). Hi ha 3 efectes possibles: • Síndrome colinèrgica (muscarínica): o Inhibidors de l’acetilcolinesterasa tals com insecticides organofosforats, carbamats, alguns bolets que contenen muscarina (Inocybe, Citocybe) • Síndrome anticolinèrgica: o Atropina: antagonista muscarínic Palmira Homedes • o Antidepressius tricíclics: efecte secundari anticolinèrgic, sobretot en sobredosis o Algunes algues (Atropa belladona, Datura stramonium): els anticolinèrgics podrien donar al·lucinacions, deliris..
o Antihistamínics o Fenotiazines Síndrome adrenèrgics (simpaticomimètics): o Els símptomes són molt variables en funció del tipus de receptors preferentment implicats. En general són: taquicàrdia i hipertensió.
o Cocaïna i amfetamines o Cafeïna i teofil·lina Síndrome anticolinèrgica Clínica Midriasi/visió borrosa + pressió Oftàlmica intraocular Alteració de l’acomodació visual Sequedat de boca, Sistema hipoperistaltisme i restrenyiment digestiu Respiratòria Taquicàrdia i hipertensió Retenció urinària i pell seca Cardiovascular Altres Síndrome colinèrgica Miosi i visió borrosa Sialorrea, diarrea i hiperperistaltisme Més secreció bronquial i broncoconstricció Bradicàrdia i hipotensió Relaxació dels esfínters i més sudoració Sistema nerviós. Alteracions perifèriques: Són alteracions motores i/o sensorials per acció del tòxic sobre el sistema nerviós perifèric que poden produir una paràlisi i/o una parestèsia. El mecanisme pot ser de dos tipus: • • Funcional: les més importants són les de tipus motor, per acció del tòxic sobre la conducció o transmissió del impuls nerviós en els nervis motors o en la placa motora.
o Inhibidors de la colinesterasa (insecticides organofosforats i carbamats): manteniment de l’excitació colinèrgica en la placa motora. Poden donar lloc a rampes i paralitzar els músculs respiratoris, donant lloc a una aturada respiratòria.
o Neurotòxics: tals com: Toxina botulínica: bloqueig de l’alliberament d’acetilcolina Curare: antagonista de l’acetilcolina en la placa motora Saxitoxina (mare roja): bloqueig dels canals de sodi Estructural: són alteracions sensorials i/o motores per lesió estructural sobre es neurones perifèriques ((poli) neuropaties perifèriques). Es poden classificar en funció de l’estructura neuronal afectada primàriament en : neuronopaties, axonopaties i meilinopaties.
Els nervis perifèrics són especialment sensibles pels seus llargs axons i l’absència de barrera hemàtica.
Els principals tòxics que produeixen aquestes alteracions són: Palmira Homedes o Neuropaties: les provoca tant a nivell central com perifèric. Causades per metilmercuri (episodi de minamata) Minamata és una badia tancada amb poca renovació d’aigua al Japó. Una indústria eliminava mercuri metàl·lic i les bacteris ho transformaven a metilmercuri, que és fàcilment eliminable per els organismes i és liposoluble i es biomagnifica. El que són grossos són els que més acumulaven. Els ciutadans de Manamata van patir afectes teratològics i neuropaties. Raó per la qual es recomana no menjar peix espasan i tonyina per no acumular mercuri en el ostre organisme i no tenir aquests efectes.
o Axonopaties: Alcoholisme crònic (més desnutrició) Monòmers d’alguns plàstics: acrilamida, clorur d’al·lil (afectació sensorial en manipuladors de resines epoxi) amb gels d’acrilamida es necessari usar guants perquè fan perdre la sensibilitat de les mans per una axonopatia perifèrica.
Alguns organofosforats: episodi d’exposició alimentari a triotocresil fosfat Alguns fàrmacs: isoniacida, antabús, colchicina i alcaloides de la vinca (despolimeritzen), taxol (estabilitzen el citoesquelet). Les neurones perifèriques són més sensibles a substancies que actuïn sobre el citoesquelet cel·lular.
N-hexà: “polineuropatia del calçat” S’ha vist en treballadors de la indústria del calçat tenen una exposició elevada al n-hexà que dissolt les coles. Al respirar-ho en ventilació inadequada entra a l’organisme i es metabolitza per una β-oxidació per els 2 extrems, passant a alcohol i llavors a cetona: 2,5-hexanodiona. El toxicòfor són els 2 carbonils separats per 2C. La 2,5-hexanodiona el que fa són ponts covalents entre proteïnes: els 2 carbonils reacciona amb NH2 de proteïna i fan un anell pirrole (reacció molt afavorida). S’oxida i llavors es genera un grup reactiu que fa ponts amb proteïnes. Això pot blocar el sistema de transport dels axons perquè interfereix en el transport.
o Mielinopaties: Hexaclorofè: és un antisèptic que és neutotòxic i es troba a les de dents de la marca Signal.
Plom: és un tòxic amb múltiples dianes, una de les quals són les cèl·lules de Schwan, produint una desmielinització. Els nervis més demielinitzats són els motors. Com més desmielinitzada estigui la neurona, més lenta Palmira Homedes serà la seva conducció. Pot produir una paràlisi a les extremitats superiores i inferiors la intoxicació per plom de manera crònica és diu saturnisme.
Malalties neurodegeneratives: són els tòxics un factor de risc? S’han elaborat estudis epidemiològics que relacionen la incidència del Parkinson amb l’exposició crònica a alguns pesticides.
Es va agafar un tòxic model que podria lesionar les neurones dopaminèrgiques: el MPTP. Aquest tòxic entra per el transportador de dopamina a les cèl·lules i dona la mort. Ningú està exposat a aquest tòxic.
Hi ha altres tòxics als quals estem exposats, tals com el paraquat o els pesticides, que s’ha comprovat que produeixen un augment de la incidència de parkinson quan estem en contacte amb ells.
...