TEMA 6: APCs (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Immunologia
Año del apunte 2015
Páginas 7
Fecha de subida 23/03/2015
Descargas 24
Subido por

Vista previa del texto

TEMA  6:  Professional  Antigen  Presenting  Cells  APCs       Les  cèl·lules  presentadores  d’antígens  APC  són  cèl  molt  especialitzades  capaces   de  captar  i  processar  antígens,  de  forma  que  els  pèptids  resultants  són  exposats  a   la   superfície   cel·lular   de   l’APC   en   el   context   de   molècules   MHC   i   altres   molècules   requerides   per   a   l’activació   de   cèl   T.   Tenen   la   capacitat   d’expressar   MHCII     de   forma   constitutiva   i   augmentar   la   seva   expressió   en   resposta   a   la   inflamació,   així   com  molècules  de  co-­‐estimulació.       Les  APC  professionals  són:     -­‐ Cèl·lules  dendrítiques   -­‐ Macròfags   -­‐ Limfòcits  B       Els  limfòcits  T  sempre  requereixen  que  se’ls  hi   presenti   l’antigen   puix   que   són   incapaços   de   reconèixer  l’antigen  soluble.     Tenint   això   sempre   present,   hi   ha   tres   nivells   en  l’activació  dels  limfòcits  T:   1. Es   dóna   entre   el   receptor   dels   limfòcits   T   (TCR)   i   l’antigen   presentat   per   MHC.   2. Per  molècules  coestimuladores:  es  necessiten  per  a  que  el  senyal  1  (TCR-­‐ MHC)  sigui  suficientment  potent  i  duri  en  el  temps  per  a  que  es  produeixi   una  bona  resposta.  Excepte  quan  hi  ha  limfòcits  T  de  memòria,  aleshores   no  es  requereix  el  senyal  2  basat  en  aquestes  molècules  coestimuladores   per  a  produir  una  bona  resposta.   3. Citocines   per   l’activació   total   dels   limfòcits   3,   com   a   resultat   de   les   dues   primeres  senyals.       Les  cèl·lules  dendrítiques  són  presentadores  d’antígens  per  excel·lència.     Tenen  la  capacitat  exclusiva  d’activar  limfòcits  Th  naive,  efectors  i  de  memòria.  Són   les   encarregades   d’iniciar   la   resposta   en   els   ganglis,   melsa   i   el   teixit   limfoide   associat  a  mucoses.           Els  limfòcits  o  cèl·lules  B,  són  també  presentadores  d’antigen.     Hi  ha  dos  tipus:     -­‐ Immadures:   en   absència   d’antigen   i   PAMP.   Tenen   la   capacitat   d’activar   limfòcits  efectors  i  de  memòria.     -­‐ Activats:  amb  presència  antigen  i  PAMP.  Té  la  capacitat  també  d’activar  els   naive,  a  més  a  més  d’efectors  i  memòria.           De  macròfags,  darreres  APC  professionals  a  més  a  més  de  la  seva  funció  fagocítica   i  mirobicida,  també  en  tenim  dos  tipus:     -­‐ Immadurs:   sense   PAMP.   No   expressen   MHC   i   no   tenen   la   capacitat   d’estimular  cap  cèl.     -­‐                         Madurs:  amb  PAMP.  Poden  activar  limfòcits  T  efectors  i  de  memòria.     Els   APC   presenten   l’antigen   a   través   d’un   conjunt   de   gens   i   molècules   que   anomenem   Major   Complex   d’Histocompatibilitat   MHC.   La   funció   fisiològica   de   les   molècules   del   MHC   és   la   de   presentar   pèptids   derivats   de   proteïnes   antigèniques  als  limfòcits  T,  tan  Th  (CD4)  com  Tc  (CD8).     Hi  ha  dos  tipus  de  MHC:   -­‐ MHC   I:   la   β2-­‐microglobulina   no   forma   part   de   la   zona   a   la   que   s’unirà   l’antigen   però   es   requereix   per   a   donar   estabilitat   al   conjunt   i   un   correcte   plegament.  La  cadena  alfa  és  una  proteïna  amb  un  domini  transmembrena   molt  polimòrfica  que  li  permet  unir  varis  epítops.   -­‐ MHC   II:   format   per   una   cadena   α   i   una   altra   β,   ambdues   participen   en   la   formació   del   solc   d’unió   a   l’antigen.   Ambdues   altament   polimòrfiques   (sobre   tot   en   la   zona   de   reunió   amb   l’antigen)   i   amb   dominis   transmembrana.                       A   cada   tipus   de   MHC   li   correspon   una   via   de   processament   i   presentació   dels   antígens:       -­‐ MHCI-­‐>   Via   citosòlica   o   endògena:   processament   d’antígens   que   es   trobin   al   citosol   .   Especialitzada   en,   gràcies   al   processament  de  l’antigen  localitzat  al  citosol,  acció  antivírica.       -­‐ MHCII-­‐>   Via   endocítica   o   exògena:   inclou   la   endocitosis   d’una   proteïna   extracel·lular.   Activa   als   Th   que   activen   macròfags   amb   acció  antibacteriana  i  antifúngica  principalment.   L’interferó   gamma   (IFN-­‐γ),   produït   per   NK,   Th1   i   Tc1,   estimula   components   d’ambdues  vies  i  la  capacitat  presentadora  d’antígens.       La  funció  principal  de  les  molècules  del  MHC   de   classe   I  és  la  de  presentar  a  les   cèl·lules  Tc  (CD8)  l’antigen  processat.   La  funció  principal  de  les  molècules  del  MHC  de  classe  II  és  presentar  als  limfòcits   Th  (CD4)  l’antigen  processat.                       Tornant   a   les   APCs,   primer   ens   centrarem   en   el   paper   de   les   cèl·lules   dendrítiques     en  la  immunitat  adaptativa.   La  funció  de  les  cèl   dendrítiques  és  capturar  l’antigen  i  viatjar  fins  on  es  troben   els  limfòcits  T  per  a  presentar-­‐los-­‐hi.     En  funció  del  moment  de  captura  de  l’antigen,  reconeixem:   -­‐ DCs   immadures:   la   seva   principal   funció   és   capturar  l’antigen.  Expressen  varis  receptors  FC  i   receptors   de   manosa.   Per   contra   la   seva   expressió   de   molècules   implicades   en   l’activació   de   cèl   T   (B7,   ICAM-­‐1,   IL-­‐12)   és   nul·la   o   molt   baixa.  A  més  a  més,  les  molècules  de  MHCII  que   expressa  tenen  una  vida  mitjana  aprox.  10h  i  un   nombre   aproximat   de   molècules   a   la   membrana   de  106.   -­‐ DCs   madures:   una   vegada   han   reconegut   l’antigen,   migren   a   través   dels   vasos   limfàtics   fins  als  ganglis  on  es  troben  els  limfòcits  T  per  a  presentar-­‐los  l’antigen.  Hi   ha   hagut   un   canvi   en   l’expressió   de   molècules,   puix   que   ja   no   trobem   receptors  Fc  o  de  manosa  però  sí  que  hi  ha  una  gran  expressió  de  molècules   implicades   en   l’activació   de   cèl   T   (B7,   ICAM-­‐1,   IL-­‐12).   Fins   i   tot,   la   vida   mitjana   del   MHCII   ha   augmentat   a   més   de   100h   aixió   com   el   nombre   de   molècules  a  la  superfície:  aprox.  7·106.       Si  recordem  del  principi  de  tema,  hi  ha  tres  nivells  en  l’activació  dels  limfòcits  T.  El   senyal  1  es  dóna  entre  la  interacció  entre  TCR  i  el  MHCI.  El  senyal  2  està  mitjat  per   diferents   molècules   coestimuladores.   I,   per   últim,   pot   venir   estimulat   per   citocines   (senyal  3).       Una   cèl   dendrítica   (APC)   a   través   de   MHCII   activarà   els   limfòcits   Th   (CD4).   El   limfòcit   i   la   APC,   a   més   a   més   d’interactuar   a   través   del   TCR   i   el   MHC,   també   es   relacionen  per  dues  proteïnes:  CD28  (Th)  i  B7   (APC).  La  interacció  entre  el  TCR  i  el   MHCII   activa   la   APC   que   presentarà   en   la   membrana   la   proteïna   CD40,   la   qual   s’associarà   amb   la   proteïna   del   limfòcit   activat   CD40L,   imprescindible   per   a   l’activació  final  dels  limfòcits  Th  naive.     D’altra   banda,   a   través   de   MHCI   activarà   els   limfòcits   Tc   (CD8).   La   interacció   entre   TCR   i   MHC   activa   la   APC   que   augmentarà   l’expressió   de   la   proteïna   B7   i   4-­‐ IBBL.  B7  interactuarà  amb  CD28  i  4-­‐IBBL  amb  4-­‐IBB,  imprescindible  per  a  la  final   activació   dels   limfòcits   Tc   naive.   Els   Tc   activats   secreten   IL-­‐2   que   afavoreix   la   seva   maduració  i  diferenciació.   Hi   ha   molècules   coestimuladores   que   tenen   una   funció   estructural,   com   LFA-­‐1,   expressada   pels   limfòcits   T,   que   s’associa   a   les   integrines,   de   la   APC;   o   les   molècules  CD2,  dels  limfòcits  i  LFA-­‐3,  de  les  APC.       Pel   que   fa   als   macròfags,   presenten   l’antigen   als   limfòcits   T   una   vegada   han   fagocitat  al  patogen  i  juguen  un  paper  molt   important  en  la  inflamació  ja  comentat  en  el   tema  de  la  immunitat  innata.       Hi  ha  diferents  tipus  de  Th  (CD4)  que  promouen  diferents  respostes:   Th1  activació  macròfags  i  eliminació  de  bacteris,  fongs  o  virus.   Th2:  eliminació  de  cucs  o  patògens  extracel·lulars.   Th9:  eliminació  de  cucs  o  patògens  extracel·lulars.   Th17:  activació  neutròfils  i  eliminació  de  bacteris.       Per   últim   ja,   parlarem   de   la   captació   i   la   presentació   de   l’antigen   per   part   dels   limfòcits  B.     Tenen   una   captació   antigènica   mitjada   per   receptors   específics,   cosa   exclusiva   o   especial  dels  limfòcits  B.  Una  vegada  el  patogen  es  reconegut  pel  BCR  s’indueix  la   formació  de  l’endosoma  i  la  seva  acidificació  de  l’endosoma.  El  medi  àcid  provoca   la   ruptura   del   complex   BCR-­‐antigen.   S’incorpora   a   través   d’una   altra   vesícula   MHCII   que   es   relacionarà   amb   el   pèptid   i   seran   enviats   a   la   membrana   per   a   la   presentació  antigènica.  La  resta  d’estructures  seran  degradades  en  un  lisosoma.                       Els  limfòcits  B  són  també  capaços  d’activar  els  limfòcits  Th.     B   presenten   dues   proteïnes   coestimuladores   en   la   seva   membrana,   que   sumades   a   la   primera   senyal   induïda   per   TCR   i   MHCII,   activaran   el   limfòcit   Th.   Aquestes   proteïnes   són   ICOSL   i   B7-­‐2,   que   interactuaran  amb  ICOS  i  CD28  respectivament.     El   limfòcit   T   activat   presentarà   la   proteïna   CD40L   que   es   relacionarà   amb   la   proteïna   CD40  de   la   APC   i   l’activarà.   És   a   dir,   el   limfòcit   T   activat   activarà   el   limfòcit   B,   el   qual   derivarà   a   una   cèl   plasmàtica   productora  d’anticossos.       ...