Tema 2.6 i 2.7 - Inductors i inhibidors enzimàtics i Excreció (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2016
Páginas 6
Fecha de subida 20/03/2016
Descargas 9
Subido por

Vista previa del texto

Carla Triguero Unybook: ctriguero TEMA 2.6 – INDUCTORS I INHIBIDORS ENZIMÀTICS FACTORS QUE DEPENEN DEL PACIENT: · DIETA I HÀBITS Depèn de la dieta que fem podem modular la activitat del metabolisme - Dietes hiperproteiques tenen tendència a incrementar el metabolisme de fase I - Dietes amb excés de hidrats de carboni baixen el metabolisme de fase I - El consum de determinats tipus vegetals com cruciferes (cols, bròquil...) tenen components que incrementen el metabolisme de Fase I i la glucuroconjugació → eliminen molt més tòxics - Menjar molta carn a la brasa baixen metabolisme? - Suc d’aranger és un potent inhibidor del CYP450 , sobretot a nivell intestinal - La isoflavona de soja es un inhibidor del metabolisme i interactua amb la p-glicoproteïna Consum de substàncies: - Alcohol: o Intoxicació crònica: inductor del metabolisme o Intoxicació aguda: inhibidor del metabolisme - Tabac: Inductors del CYP1A2 · EDAT El metabolisme és màxim en la edat adulta (votant dels 40 anys) A mesura que envellim, declina progressivament la capacitat que te l’organisme pel metabolisme (fetge es va deteriorant) Amb l’envelliment es deterioren progressivament els processos metabòlics d’eliminació de fàrmacs, tant a nivell renal com hepàtic.
La majoria de metabolismes s’ajusta a aquest perfil amb un màxim cap als 40 anys.
Enzims metabòlics en particular→ excepcions: - La Para-glicoproteïna te un increment progressiu ininterromput de la seva expressió→ a mesura que ens anem fent grans tenim mes expressió d’aquesta proteïna - El CYP3A te un màxim als 15-20 anys i després disminueix progressivament amb la edat - La UGT augmenta fins arribar a la edat adulta i després es manté pràcticament igual.
S’ha de tenir en compte tot això per ajusta la dosi del fàrmac ! · PATOLOGIA QUE POT TENIR EL PACIENT (MALALTIES) Malalties hepàtiques greus i malalties renals greus → no eliminaran els fàrmacs amb la mateixa intensitat que una persona sana.
En general qualsevol malaltia crònica (HTA, diabetis, ...) deterioren la capacitat de resposta de organisme, alteren la irrigació de molts teixits, i això altera el metabolisme dels fàrmacs.
Les malalties cardiovasculars alteren la irrigació tissular i això afecta directament 2 coses: - Dèficit de oxigenació i nutricional del fetge - Al fetge li arriben els fàrmacs per metabolitzar-se, com es redueix el flux sanguini, també es redueix la quantitat de fàrmac que hi arriba i baixa el metabolisme.
Hi ha fàrmacs que són extremadament liposolubles i tenen tendència a acumular-se al teixit adipós→ les persones obeses tenen un depòsit incrementat d’aquest tipus de fàrmacs → quan aquestes persones tenen canvis bruscos del pes corporal, la pèrdua de teixit adipós allibera fàrmac al organisme → canvis metabòlics.
1 Carla Triguero Unybook: ctriguero · ESTAT HORMONAL Estres sostingut en el temps, produeix alliberació de cortisol i cortisona → produeix una estimulació del metabolisme (sobretot met de fase I) → persones estressades tenen activitat metabòlica molt més intensa Un Hipertiroïdisme sense controlar, també s’estimula la síntesi de enzims metabòlics→ eliminen molt mes ràpid el fàrmac Hipotiroïdisme: Metabolisme disminuït→ no eliminen adequadament els fàrmacs Hormones sexuals: la testosterona te un efecte estimulant del metabolisme En general Homes tenen un metabolisme més actiu que les dones Progesterona reprimeix la expressió de enzims metabòlics, durant l’embaràs la metabolització dels fàrmacs és menor.
reprimeix el metabolsime→ · GENOMA INDIVIDUAL De forma general, la herència genètica te molt que dir amb el metabolisme No totes les especies tenen la mateixa capacitat metabòlica (manca de glucoronil transferases al gat) Dintre d’una mateixa espècie, existeixen diferències metabòliques associades a ètnies (caucàsica, hispana, etc.) Cada individu pot tenir un perfil metabòlic propi, determinat per la herència genètica de cada un (farmacogenètica) Polimorfismes: poden afectar a tot tipus de gens (enzims metabòlics, transportadors...) Farmacoteràpia personalitzada→ ajustar la dosis de fàrmac en funció del seu perfil de polimorfismes de enzims, receptors.... (Futur) · REACCIONS IDIOSINCRÀTIQUES Són reaccions anòmales, inesperades, que no pots preveure i que es dona a determinats individus. Es deu a les característiques particulars d’aquells individus.
Es deuen a la presència de polimorfismes específics Exemples: Succinilcolina: pot provocar apnea de duració prolongada en individus amb dèficit de colinesterasa plasmàtica ...
2 Carla Triguero Unybook: ctriguero FACTORS QUE DEPENEN DEL FÀRMAC · VIA D’ADMINISTRACIÓ La elecció de via d’administració, determinarà quina quantitat de fàrmac arribarà a circulació sistèmica en funció del efecte de primer pas que hi hagi.
El mateix fàrmac per via i.v. no tindrà el mateix metabolisme que per via oral → Per via oral tindrà efecte de primer pas (intens metabolisme hepàtic, intestinal..) · DOSI Variacions en la quantitat de fàrmac que administrem i arriba a la zona on estan els enzims, pot variar el metabolisme Ex: androsterona → te gran afinitat per glucoconjugats i si donem més interacciona amb enzims que no tenen tanta afinitat: - 0,4 g d’androsterona originen un 4,4% de sulfoconjugat i un 48% de glucuroconjugat.
- 4 g d’androsterona originen un 21% de sulfoconjugat i un 47% de glucuroconjugat Si arribem a donar una dosi que satura el metabolisme pot tenir reaccions tòxiques.
· UNIÓ A PROTEÏNES PLASMÀTIQUES Dosi de fàrmac que te gran capacitat de unió a proteïnes plasmàtiques en una persona que ha perdut molta albúmina (cremades, malnutrició, malalties hepàtiques...) → fixen molts pocs fàrmacs i s’eliminen molt ràpidament del organisme. Conseqüència: una dosi no tingui cap efecte terapèutic perquè s’elimina molt ràpid Variacions en la fracció lliure dels fàrmacs modifiquen la velocitat i el tipus del seu metabolisme.
També per dietes hiperproteiques→ tenen excés de proteïnes plasmàtiques i s’allargarà molt la durada del fàrmac i pot allargar l’efecte.
· INHIBICIÓ DEL METABOLISME Hi ha fàrmacs que es poden unir al enzim metabòlic i actuar com un inhibidor d’aquest enzims → això te un efecte en la concentració plasmàtica del fàrmac.
- Depèn de la dosi - Produeix Toxicitat per “sobredosificació” (aparent) - Originen interaccions medicamentoses - La inhibició pot ser reversible, irreversible, competitiva o no competitiva 3 Carla Triguero Unybook: ctriguero · INDUCCIÓ METABÒLICA Contrari del que passa amb la inhibició Triga en aparèixer entre 1 i 3 setmanes Quan detectem que hi ha hagut una inducció, deixem d’administrar el fàrmac inductor i també triga en desaparèixer varis dies el fenomen.
 Pèrdua d’eficàcia terapèutica Exemple Rifampicina: incrementa la activitat metabòlica (inductor) → administració continuada de rifampicina i després administració de triazolam → pràcticament no hi ha concentració efectiva de triazolam en sang (casi cap efecte farmacològic) amb una dosi que en teoria hauria de ser efectiva.
És un procés lent en aparició i desaparició Els factors de transcripció que controlen els gens del metabolisme són receptors nuclears → només incrementen la transcripció dels gens metabòlics quan estan units amb un lligand específic→ els lligands d’aquests receptors nuclears són els inductors Aquests receptors nuclears son per exemple: - Glucocorticoides (cortisol elevat en sang incrementa el metabolisme) - Andrògens - Hormona tiroide (hipertiroïdisme) - Receptors que interaccionen amb altres tipus de molècules: o AhR (Aryl Hidrocarbur Receptor) o CAR (Consecutive Androstane Receptor): barbiturats son agonistes del CAR i indueixen el metabolisme.
o PXR (Pregnane X Receptor): Rifampicina típic agonista del receptor PXP Quan una molècula s’uneix al receptor PXR i incrementa la expressió del CYP3A4 una gran quantitat de fàrmacs poden veure incrementada la seva eliminació per metabolisme El gen que codifica la p-GP també està controlat pel receptor nuclear PXR→ a part de la eliminació química a traves del metabolisme, també s’incrementa la eliminació física dels fàrmacs perquè s’incrementa la síntesi de la proteïna de transport p-GP.
Triga dies o setmanes en aparèixer perquè s’ha de unir al seu receptor, el receptor s’ha d’unir al element de resposta del gent que codifica el enzim → s’ha de sintetitzar el mRNA, s’ha de fer la proteïna .... (és un fenomen que necessita dies perquè arribi a produir una manifestació clínica detectable) Al deixar d’administrar el fàrmac inductor, desapareix l’efecte quan els nivells de citocrom tornen als valors inicials abans de la administració i això també pot durar dies.
4 Carla Triguero Unybook: ctriguero Exemple: Herba de Sant Joan és un potent antidepressiu, però a més és també un agonista del receptor PXR Trasplant de fetge → li donen ciclosporina.
A mesura que passa el temps, la ciclosporina que s’estava prenent està per sota dels efectes terapèutics→ rebuig del trasplant de fetge Li augmenten la conc de ciclosporina → deixa de prendre herba de sant Joan (perquè està al hospital) → La concentració de ciclosporina passa a nivells per sobre dels marges de seguretat (toxicitat) FARMACS “D’ALT RISC” TEMA 2.7 – EXCRECIÓ DE FÀRMACS Excreció = eliminació física del fàrmac cap al exterior del organisme La majoritària és excreció renal Es produeix sempre amb molècules hidrosolubles Es necessita el metabolisme perquè passin a ser molècules hidrosolubles EXCRECIÓ RENAL DELS FÀRMACS Filtració pel Glomèrul → es filtra tot menys molècules de més 65 kD de PM, per tant tots els fàrmacs en forma lliure.
Després hi ha un procés de Reabsorció Tubular per difusió passiva (gran concentració de fàrmac passa a favor de gradient de concentració) També hi ha fenòmens de Secreció de fàrmacs per transport actiu pe anions i per cations Al final el equilibri entre el fenomen de filtració, de reabsorció i secreció és el que al final s’elimina de fàrmac per orina.
Si el fàrmac quan surt del túbul renal s’ionitza, ja no es reabsorbeix → s’eliminarà de forma ràpida Ex: Penicilina amb Probenecid (bloqueja els processos de secreció tubular de les penicil·lines) → fa que les penicil·lines estiguin més temps del organisme, evita que s’elimini per la orina.
5 Carla Triguero Unybook: ctriguero EXCRECIÓ BILIAR: CICLE ENTEROHEPÀTIC El fàrmac s’absorbeix, passa a circulació sistèmica, el fetge el capta, l’incorpora a la bilis i torna a sortir al tub digestiu i s’elimina per la femta.
Quan hi ha excreció biliar és molt típic que hi hagi el cicle enterohepàtic Transport actiu per la sortida cap a la bilis, amb transportadors per anions, cations, etc.
Captació hepàtica per difusió passiva i, en certs casos, transport actiu.
ALTRES VIES D’EXCRECIÓ - Pulmonar: substàncies volàtils com anestèsics generals, all ...
Mamària: bases febles (la llet es una mica més acida que el pH de la sang de la mare), fàrmacs tòxics: morfina, nicotina...
Salivar: metalls pesats i iodurs 6 ...