Tema 34 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 9
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  34:  Eje  hipotálamo-­‐hipófiso-­‐adrenal     Eje  hipotálamo-­‐hipófiso-­‐adrenal   Comienza  en  el  hipotálamo  con  la  liberación  de  CRH.  Esta  hormona  se  libera  en  la  adenohipófisis  y  actúa   sobre  los  receptores.  Libera  ACTH  que  viaja  por  el  torrente   circulatorio  a  su  principal  lugar  de  acción:  la  corteza  suprarrenal.   Está  estructurada  en  4  partes:   -­‐  Zona  externa  glomerulosa:  en  respuesta  a  ACTH  libera   mineralocorticoides.  El  principal  es  la  testosterona.   -­‐  Zona  media  o  fasciculada:  libera  glucocorticoides:  cortisol  o   hidrocortisona.   -­‐  Zona  reticular:  libera  andrógenos.   La  retroalimentación  es  debida  principalmente  a  glucocorticoides,   en  el  hipotálamo  o  adenohipófisis.     Fisiopatología  de  la  corteza  suprarrenal   Hipofunción  de  la  corteza  suprarrenal:   •  Insuficiencia  corticosuprarrenal:   o  Primaria:  enfermedad  de  Addison.  Hay  una  destrucción  de  la  corteza  suprarrenal,  no  hay  liberación  de   glucocorticoides.   o  Secundaria:  trastornos  hipotalámicos,  hipofisarios  o  por  tratamiento  continuado  con  glucocorticoides.     •  Hipoaldosteronismo:    disminución  de  la  síntesis  de  aldosterona  por  disminución  de  renina  o  por  enfermedad   de  Addison.     Hiperfunción  de  la  corteza  suprarrenal:   •  Hiperfuncionalidad  glucocorticoidea:   o  Síndrome  de  Cushing:  puede  ser  por  adenoma  hipofisario  productor  de  ACTH,  adenoma  suprarrenal  o  por   exceso  de  glucocorticoides.   •  Hiperaldosteronismo:  puede  ser  primario  (hiperplasias  o  adenomas)  o  secundario  (aumento  de  renina).   •  Hiperandrogenismo  o  síndrome  del  ovario  poliquístico.  Hiperplasia  suprarrenal  congénita:  hirsutismo  o   virilización  en  mujeres.     Glucocorticoides     Síndrome  de  Cushing   Se  caracteriza  por  exceso  de  glucocorticoides.  La  síntomatología  es:     -­‐  Acumulación  de  grasa  en  la  zona  superior  del  cuerpo  (tronco,  zona   supraclavicular  y  cara).     -­‐  Disminución  de  esta  en  la  parte  inferior  (extremidades).  Los  miembros  pierden   masa  muscular,  son  muy  delgadas.     -­‐  Obesidad  de  tipo  troncular:  joroba  grasa  o  ``cuello  de  búfalo´´  y  cara  de  ``luna   llena´´.   -­‐  Aparece  hipertensión.     Hay  exceso  de  hiperglucemia,  lo  que  lleva  al  aumento  de  la  secreción  de  insulina   y  se  deposita  la  grasa  de  forma  característica.     Hormona  liberadora  de  corticotropina  (CRH)   Se  libera  a  nivel  hipotalámico.  Estas  hormonas  son  polipeptídicas  (41  aas),  se  sintetiza  en  los  núcleos   paraventriculares  y  periventriculares  del  hipotálamo.  Se  libera  al  sistema  porta  en  la  hipófisis  anterior.   Algunas  neuronas  de  este  tipo  también  proyectan  a  la  neurohipófisis  y  sintetizan  simultáneamente  ADH.   Actúa  de  forma  sinérgica  con  esta  hormona.  La  ADH  a  través  de  un  receptor  favorece  la  liberación  de  ACTH   (actúa  sinérgicamente  con  CRH  y  potencia  la  capacidad  de  segregar  ACTH).   Tiene  una  liberación  pulsátil.     1       Los  receptores  de  CRH  están  acoplados  a  proteínas  Gs,  aumenta  el  AMPc  y  favorece  la  síntesis  y  liberación  del   precursor  de  la  ACTH  (preproopiomelanocortina  o  POMC).  Se  encuentran  en  células  corticotropas  de  la   adenohipófisis,  pero  también  en  otras  localizaciones,  como  SNC,  simpático  y  suprarrenales.     Se  estimula  la  liberación  de  la  hormona  cuando  al   hipotálamo  lo  estimulan  todos  los  tipos  de  estrés  (físico,   psíquico,  patologías,  quemaduras,  infecciones,  etc).  Hay   algunos  neurotransmisores  como  serotonina  o   acetilcolina  que  también  lo  estimulan.  El  inhibidor   principal  son  glucocorticoides.     Este  eje  regula  las  acciones  fisiológicas  en  respuesta  al  estrés.     -­‐  Estimulación  de  la  secreción  de  ACTH,  MSH  y  b-­‐endorfina  (regulación  del  dolor).   -­‐  Reduce  o  suprime  la  secreción  de  LH,  lo  que  disminuye  la  funcionalidad  reproductora  y  la  actividad  sexual.   -­‐  SN  vegetativo:  estimula  la  actividad  simpática.  Aumenta  la  cantidad  de  glucosa  para  tener  más  energía,   aumenta  el  consumo  de  O2  y  el  gasto  cardiaco.     -­‐  Deprime  las  funciones  gastrointestinales  8disminuye  la  secreción  gástrica  y  el  apetito).   -­‐  Estimula  la  actividad  respiratoria.     -­‐  SNC:  produce  cambios  de  conducta:  estimula  la  vigilia  y  estado  de  alerta,  facilitando  el  aprendizaje  de  tareas   motivadas  por  estímulos  de  carácter  positivo.     Son  los  aspectos  típicos  de  una  respuesta  al  estrés.     Hormona  adrenocorticotropa  (ACTH)   Es  un  péptido  de  39  aminoácidos  que  se  origina   a  partir  de  una  preproopiomelanocortina   (POMC)  en  las  células  corticotropas  de  la   adenohipófisis.  Se  hidroliza  en  2  zonas:   -­‐  Zona  de  la  ACTH.   -­‐  b-­‐lipotropina:  de  esta  se  liberan  las  b-­‐ endorfinas.   La  actividad  biológica  de  este  péptido  depende   de  los  aminoácidos  1-­‐24  de  la  porción  N-­‐ terminal.  El  resto  le  confiere  especificidad  de   especie.   La  adenohipófisis  almacena  ACTH.  Hay  una  secreción  basal  de  25  y  50mg  de  ACTH  al  día.  Pero  tiene  un  ciclo   circadiano.  A  diferencia  de  la  hormona  de  crecimiento,  cuando  esta  se  libera  en  mayor  cantidad  es  a  primera   hora  de  la  mañana  y  por  la  noche  el  mínimo.  Como  el  estrés  estimula  la  liberación  de  la  hormona  liberadora,   la  secreción  puede  estar  estimulada  en  cualquier  momento  que  haya  estrés.   La  ACTH  circula  libre  en  plasma  y  tiene  vida  media  corta  (10min).     Regulación  de  la  secreción   El  estrés  estimula  la  liberación  a  nivel  hipotalámico,  al  igual  que  hipoglucemia,  frío,  dolor,  quemaduras,   hipotensión,  infecciones,  etc.  La  hormona  ADH,  por  los  receptores  V1B  potencia  esta  liberación.  Los   glucocorticoides  actúan  a  nivel  hipofisario  e  hipotalámico,  inhibiendo  la  secreción  de  ACTH  y  CRH.     Receptores  de  ACTH   Están  principalmente  localizados  en  la  corteza  suprarrenal,  pero  también  hay  en  músculo.  Los  receptores   pertenecen  a  los  receptores  de  melanocortina.  Hay  5  subtipos,  pero  en  la  corteza  predominan  los  de  tipo  2.     Están  en  la  corteza  suprarrenal  (MC2R):   -­‐  Zona  fasciculada:  liberan  cortisol.   -­‐  Zona  reticular:  estimulan  la  liberación  de  hormonas  sexuales,  como  DHEA  y  andrógenos.   -­‐  Zona  glomerulosa:  liberan  aldosterona,  pero  tiene  poca  influencia  la  ACTH  sobre  esta  zona.  El  principal   estímulo  de  liberación  de  aldosterona  es  la  vía  renina-­‐angiotensina-­‐aldosterona.   También  los  encontramos  en  otras  localizaciones,  como  adipocitos  y  músculo.       2       Efectos  fisiológicos   Este  receptor  de  ACTH,  cuando  se   estimula,  activa  a  la  adenilato  ciclasa.   Aumenta  el  AMPc  y  se  activa  la  protein   quinasa  A  que  fosforila  otras  proteínas,   como  un  receptor  en  la  membrana  que   es  transportador  de  ésteres  de   colesterol.  Favorece  que  entren  en  la   célula  los  ésteres  de  colesterol  para   tener  disponibilidad  de  colesterol.  Es  el   principal  sustrato  para  que  se  formen   los  esteroides.  La  protein  quinasa  C   también  activa  una  lipasa  para  liberar  el   colesterol  y  favorece  la  entrada  de   colesterol  a  la  mitocondria.  Aquí  se   sintetizan  los  esteroides.     Tiene  también  actividad  a  nivel  génico.   Activa  la  transcripción  de  ARN  y  proteínas  celulares  para  que  se  sinteticen  enzimas  que  favorecen  la   esteroidogénesis.  Esto  produce  el  aumento  del  tamaño  y  la  actividad  de  la  célula  suprarrenal.     Análogos  de  ACTH   Tenemos  un  fármaco  análogo  de  la  ACTH,  es  el  tetracosáctido.  Es  un  preparado  sintético  similar  a  la  1-­‐24   ACTH,  con  los  24  aminoácidos.  Hay  suspensiones  inyectables,  porque  no  es  activo  por  vía  oral.  Hay   preparaciones  de  liberación  inmediata  y  formulaciones  depof.   La  acción  farmacológica  es  la  hipertrofia  de  la  corteza  suprarrenal.   Si  se  liberan  mineralocorticoides,  hay  retención  de  Na  y  agua  y  pérdida  de  K.  No  debe  retirarse  de  forma   brusca,  porque  puede  producir  efecto  rebote.  No  es  muy  utilizado  porque  en  pacientes  con  déficit  de   actividad  tirotropa,  se  suele  usar  glucocorticoides  (creo).   Indicaciones  terapéuticas:   -­‐  Tratamiento  de  patologías  que  requieren  corticoides.   -­‐  Espasmos  infantiles  (enfermedad  de  West)  y  esclerosis  múltiple.   -­‐  Amenaza  de  aborto  y  parto  prematuro.   -­‐  El  preparado  de  liberación  inmediata  sirve  de  diagnóstico,  para  saber  dónde  falla  el  eje:  hipotalámico,   hipofisario  o  suprarrenal.  Si  se  administra  el  fármaco  y  no  tenemos  respuesta,  la  disfunción  del  eje  está  a   nivel  de  la  corteza.  Si  hubiera  respuesta,  el  fallo  es  a  nivel  hipofisario  o  hipotalámico.       Síntesis  de  esteroides   Dependiendo  de  la  zona  de  la  cápsula  suprarrenal,  tendremos  presencia  de  unas  enzimas  u  otras.  El  sustrato   es  el  colesterol,  que  viene  principalmente  de  la  dieta.  La  ACTH  favorece  la  entrada  de  colesterol  a  las  células   de  la  corteza  suprarrenal.  Hay  una  pequeña  cantidad  que  se  sintetiza  a  partir  de  la  acetil-­‐CoA.     Tiene  actividad  el  CYP11A1  que  da  pregnenolona  a  partir  de  colesterol.  Dependiendo  de  la  zona,  tendremos   unas  enzimas  u  otras  que  producirán  el  producto  correspondiente:  aldosterona,  hidrocortisona  o   testosterona.  Las  mujeres  tienen  aromatasa,  por  lo  que  pueden  formar  estradiol.   Tenemos  determinados  enzimas  susceptibles  de  inhibirse.   Con  la  aminoglutetimida  se  inhibe  el  CYP11A1.  Cortamos  la  síntesis  en  el  enzima  inicial.   El  ketoconazol  y  etomidato  inhiben  el  paso  de  la  17-­‐a  hidroxilasa.   El  mitonato,  ketoconazol  y  metirapona  inhiben  el  paso  de  la  11-­‐b-­‐hidroxilasa.   Las  hormonas  esteroideas  no  están  almacenadas  en  la  corteza  suprarrenal,  cuando  se  sintetizan,  se  liberan  al   torrente  circulatorio.   El  cortisol  está  en  elevado  porcentaje  unido  a  proteínas  plasmáticas,  la  principal  es  la  globulina  fijadora  de   cortisol.  También  un  poco  a  la  albúmina.  Su  vida  media  es  más  larga  (cerca  de  90min).   La  aldosterona  tiene  mayor  unión  a  proteínas  plasmáticas  (60%).  Se  une  poco  a  la  globulina  fijadora  de   cortisol.  Se  degrada  antes,  tiene  una  vida  media  más  corta  (15min).         3         Mineralocorticoides   El  receptor  de  mineralocorticoides  es  un  receptor  localizado   en  la  membrana.  Es  muy  parecido  al  de  glucocorticoides  tipo   I.  Está  asociado  a  proteínas  de  choque  térmico.  Se  localiza  en:   -­‐  Tejidos  epiteliales  diana:  riñón,  colon  y  glándulas  salivales  y   sudoríparas.   -­‐  Tejidos  no  epiteliales:  hipocampo,  miocitos,  células   endoteliales,  músculo  liso  vascular.   Une  tanto  mineralo  como  glucocorticoides,  tiene  baja   especificidad.  Responde  más  a  la  aldosterona  que  a  los   glucocrcoticoides  porque  en  las  células  donde  se  sintetizan   mineralocorticoides  hay  un  enzima  encargado  de  degradar  el   cortisol.  Es  la  11-­‐b-­‐hidroxiesteroides  deshidrogenasa  de  tipo  2   que  da  cortisona  a  partir  de  cortisol.  Esta  no  tiene  afinidad  por  el  receptor.  La  aldosterona  tampoco  es   sustrato  de  esta  enzima,  por  lo  que  prácticamente  la  única  hormona  disponible  en  esta  célula  sería  la   aldosterona.       Acciones  fisiológicas   -­‐  Favorece  la  reabsorción  de  Na.  Por  tanto,  también  reabsorbe  agua.  No  altera  el  grado  de  filtración   glomerular  y  secreta  K.  Esta  secreción  depende  de  la  cantidad  de  Na  que  esté  alrededor  de  estas  células.     -­‐  Aumento  la  secreción  de  K  en  las  mismas  células,  pero  no  es  intercambio  estequiométrico  de  K  por  Na.  La   resorción  activa  de  Na  facilita  la  secreción  pasiva  de  K  (depende  en  gran  medida  de  la  llegada  de  Na  al   túbulo  distal).  La  aldosterona  no  aumenta  la  excreción  de  K  en  paciente  con  deficiencia  de  Na.  Dietas  muy   ricas  en  Na  aumentan  mucho  la  pérdida  urinaria  de  Na,  por  lo  que  aumenta  la  acidez.   -­‐  Promueve  la  secreción  de  H  a  la  vez  que  la  resorción  de  Na,  acidifica  la  orina.     -­‐  Actúan  en  otros  órganos:  tracto  gastrointestinal,  glándulas  salivales  y  sudoríparas,  endotelio  vascular,   glándula  mamaria,  cerebro  e  hipófisis.     Regulación   Hay  un  ritmo  circadiano  en  la  secreción  de  renina  y  aldosterona.  Es  máximo  a  primera  hora  de  la  mañana.       4       Esta  aldosterona  actúa  sobre  los  túbulos  distales  absorbiendo   Na.  Aumenta  el  líquido  extracelular,  la  volemia  y  la  tensión   arterial.  Da  la  liberación  de  renina.     Un  aumento  de  K  aumenta  la  secreción  de  aldosterona  y   viceversa.  Pasa  lo  contrario  con  el  Na,  una  disminución  de  Na   aumenta  la  liberación  de  aldosterona  y  viceversa.     Mineralocorticoides  sintéticos   La  fludrocortisona  tiene  una  duración  de  acción  intermedia.   Está  indicado  para  reabsorber  Na  y  aumentar  el  volumen  en  la   hipotensión  esencial,  síndrome  ortostático  y  en  pacientes  con   enfermedad  de  Addison  o  insuficiencia  adrenocorticotropa   primaria.     Antagonistas  de  receptores  de  mineralocorticoides   Tenemos  2:  espironolactona  y  eplerenona.  Tienen  una  estructura  similar  esteroidogénica.  Sus  efectos  son   diuréticos  ahorradores  de  K.  Al  inhibir,  no  favorecen  la  excreción  de  K  de  la  aldosterona,  hay  riesgo  de   hiperpotasemia.     Si  estamos  tratando  a  pacientes  con  hipertensión  arterial,  hay  que  tener  cuidado  con  la  utilización  de   fármacos  antihipertensivos  que  tengan  posibilidad  de  aumentar  el  K:  IECAs,  ARA2.  Hay  que  monitorizar  los   niveles  de  K  al  inicio  del  tratamiento  y  con  cualquier  cambio  de  dosis.  Hay  que  tener  precaución  con  dietas   ricas  en  K,  edad  avanzada,  diabetes,  con  insuficiencia  renal,  interacciones  con  medicamentos,  etc.   La  espironolactona  está  indicada  para  hiperaldosteronismos  primarios  o  secundarios,  hipertensión  arterial  e   insuficiencia  cardiaca  congestiva.  Es  para  las  fases  más  graves  de  insuficiencia  cardiaca,  fases  III  y  IV.     Sus  principales  efectos  adversos   son  ginecomastia  e  impotencia.   La  eplerenona  solo  se  usa  para  la   insuficiencia  cardiaca.  Se  puede   usar  incluso  en  la  fase  II.  Es  más   selectiva  sobre  los  receptores,  por   lo  que  tiene  menos  efectos   adversos.     Glucocorticoides   La  secreción  de  hormonas  del  eje  suprarrenal  no  es  constante.  Tienen  un  ritmo  circadiano,  con  máxima   secreción  por  la  mañana  temprano.  Por  eso,  la  máxima  dosis  en  los  tratamientos  con  glucocorticoides  es  por   la  mañana  para  simular  este  ritmo.  La  mínima  es  por  la  noche.  Los  picos  de  secreción  de  cortisol  son  inducidos   por  los  pulsos  de  ACTH,  causados  a  su  vez  por  la  liberación  pulsátil  de  CRH.     Regulación   Aferencias  al  núcleo  paraventricular  hipotálamico  y  a  la   eminencia  media.  Se  excretan  vía  sanguínea  en  forma  de   glucocorticoides  y  de  ciertas  citoquinas.     Los  glucocorticoides  inhiben  lentamente  la  síntesis  de  ACTH  al   bloquear  la  transcripción  de  su  gen.  Además,  inhiben  la   secreción  de  ACTH  porque  bloquean  la  acción  estimuladora  de   la  CRH  sobre  las  células  corticotropas  de  la  hipófisis  y  bloquean   la  liberación  de  CRH.     Receptores   La  activación  del  receptor  puede  formar  dímeros  que  unidos  a   las  proteínas  reguladoras  aumenten  la  síntesis,  disminuyen  la   síntesis  o  monómeros  que  disminuyan  la  síntesis  por   transrepresión.  Están  unidas  a  proteínas  de  choque  térmico,   que  median  la  síntesis.     5       Acciones  fisiológicas   •  Acciones  metabólicas:  en  la  mayoría  de  las  células  son  catabólicas.  Favorecen  la  lipolisis  y  proteolisis.  En  el   hígado  tiene  los  efectos  contrarios,  es  anabólica.  Los  ácidos  grasos,  glicerol  y  aminoácidos  entran  en  el   hígado  y  favorecen  el  aumento  de  la  glucosa  (gluconeogénesis).     El  cortisol  disminuye  en  las  células  periféricas  la  captación  de  glucosa  (excepto  en  SN  y  miocardio),  tiene  un   efecto  hiperglucemiante.  Mantiene  la  glucemia  en  situaciones  de  emergencia  (ayuno  prolongado  o   hipoglucemia  insulínica).  Los  pacientes  con  diabetes  no  deben  tomar  glucocorticoides.   •  Acción  antiinflamatoria  e  inmunosupresora:  inhiben  las  manifestaciones  de  la  inflamación  (inmediatas  y   tardías).   -­‐  Inhibe  la  fosfolipasa  A2.  Es  la  primera  enzima  de  la  cascada  de  eicosanoides.  No  se  liberan  mediadores  de   la  inflamación.   -­‐  Inhiben  la  liberación  de  histamina  por  los  basófilos  y  mastocitos.  Esto  disminuye  el  edema  y  la  infiltración   linfocitaria.   -­‐  Aumenta  el  número  de  neutrófilos  circulantes.   -­‐  Induce  la  síntesis  de  lipocortina,  pero  inhiben  la  síntesis  de  prostaglandinas  y  NO.   Esto  disminuye  la  permeabilidad  capilar,  edema  y  la  infiltración  leucocitaria.   •  Sistema  cardiovascular:   -­‐  Mantienen  la  tensión  arterial  normal.  Pacientes  con  déficit  de  glucocorticoides  pueden  ser  hipotensos.  Los   que  tienen  exceso,  son  hipertensos.     -­‐  Mantener  la  contractibilidad  normal:  máximo  rendimiento  de  músculo  esquelético  y  cardiaco.   -­‐  Aumenta  la  sensibilidad  de  las  arteriolas  a  la  acción  de  las  catecolaminas.   -­‐  Incrementa  la  síntesis  de  proteínas  en  el  músculo  cardiaco.   •  Aparato  osteomuscular:  de  aquí  derivan  los  efectos  adversos  más  graves.   -­‐  Disminuyen  la  formación  ósea.   -­‐  Estimulan  la  resorción  ósea.  Disminuye  en  crecimiento  y  favorecen  la  osteoporosis.  Hay  un  tipo  de   osteoporosis  por  la  administración  crónica  de  glucocorticoides.   -­‐  Aumento  del  catabolismo  proteico  en  músculos,  lo  que  disminuye  la  masa  muscular  (debilidad  y  fatiga).   •  Calcio:   -­‐  Disminución  de  la  absorción  intestinal.   -­‐  Aumenta  la  excreción  renal.   -­‐  Osteopenia.   •  Acciones  en  el  SNC  y  hormonal:   -­‐  Reducen  edema  cerebral  por  sus  efectos  sobre  la  permeabilidad  vascular.   -­‐  Modulan  patrones  de  sueño,  estados  de  ánimo,  conducta  y  excitabilidad  cerebral.  El  exceso  de   glucocorticoides  produce  insomnio  y  euforia  o,  por  el  contrario,  depresión.   -­‐  A  nivel  fetal  facilitan  la  maduración  intrauterina  del  feto.  Es  necesario  para  que  se  forme  bien  el  aparato   respiratorio.  Fetos  que  no  tienen  madurado  el  aparato  respiratorio,  se  administra  un  glucocorticoide  a  la   madre  para  que  se  desarrolle.     -­‐  Dosis  muy  altas  inhiben  el  crecimiento  porque  bloquean  la  GH.  Hay  que  tener  precaución  en  niños  con  las   dosis  de  glucocorticoides  administradas.     -­‐  Inhiben  la  secreción:  TSH,  gonadotropinas  y  prolactina  por  la  hipófisis.   -­‐  Facilita  la  síntesis  de  adrenalina  a  partir  de  noradrenalina.   -­‐  Reduce  la  formación  de  T3  a  partir  de  T4.     El  principal  glucocorticoide  humano  es  el  cortisol.  Los  glucocorticoides  sintéticos  son  fármacos  muy  utilizados   para  suprimir  la  respuesta  inflamatoria,  evitar  el  rechazo  de  trasplantes  y  para  tratar  las  enfermedades   autoinmunitarias.   En  farmacología  se  han  sintetizado  análogos  del  cortisol  para  aumentar  la  sensibilidad.  Son  más  específicos   sobre  el  receptor  (glucocorticoide/mineralocorticoide),  más  potentes  y  tienen  una  semivida  plasmática  más   larga.     Hay  muchas  preparaciones  de  glucocorticoides:  oral,  intravenosa,  intramuscular,  nasales  e  inhalatorias,   tópicos,  óticos  y  oftálmicos.     El  problema  es  que  la  administración  crónica  de  dosis  altas  inhibe  la  liberación  del  eje  y  suprime  la  actividad   del  eje  hipotálamo-­‐hipofisario.  El  organismo  depende  del  glucocorticoide  administrado.  Si  interrumpimos  el   tratamiento  de  forma  brusca,  tenemos  una  supresión  del  eje  y  el  organismo  no  es  capaz  de  responder  al     6       estrés  por  sí  mismo.  Será  así  hasta  que  se  reactive  de  nuevo  este  eje.  En  tratamientos  continuos  no  se  puede   retirar  el  tratamiento  de  golpe.     La  hidrocortisona  es  el  fármaco  originario.  Se  le  asigna  una  actividad  glucocorticoide  y  mineralocorticoide  1.   En  función  de  la  dosis,  se  establecen  dosis  equivalentes  con  otros  fármacos.   Para  los  tópicos,  hay  de  baja  potencia.  La  potencia  depende  tanto  del  principio  activo  como  de  la  sal.  Una   hidrocorticona  base  es  menos  potente  que  una  butirato  que  acetoato.  También  depende  de  la  concentración   y  de  la  forma  farmacéutica.  No  es  lo  mismo  crema  o  loción  que  ungüento.  El  ungüento  es  más  graso  y  tiene   mayor  potencia  que  la  crema  y  esta  más  que  la  loción.  Si  está  ocluido  el  fármaco,  también  aumenta  potencia.       Indicaciones  terapéuticas   Las  acciones  fisiológicas  son  muy  amplias,  por  lo  que  las  indicaciones  tendrán  un  espectro  de  actividad   bastante  amplio.  Asociado  a  estos  efectos,  habrá  muchos  efectos  adversos.   §  Tratamiento  de  sustitución  de  enfermedades  suprarrenales:  cuando  hay  déficit  de  hormonas  suprarrenales   (insuficiencia  renal  primaria  o  enfermedad  de  Addison).  Al  haber  deficiencia  de  la  cápsula  suprarrenal,  la   liberación  es  máxima  en  las  primeras  horas  de  la  mañana.  Para  simular  esta  deficiencia  suprarrenal,  la   hidrocortisona  se  da  su  dosis  máxima  por  la  mañana  (2/3  dosis/día)  y  una  dosis  más  pequeña  por  la  noche   (1/3).  Si  la  insuficiencia  suprarrenal  afecta  también  a  la  aldosterona,  hay  que  suplementarlo  con  un   mineralocorticoide.  El  fármaco  más  potente  es  la  fludrocortisona.     §  Tratamientos  por  sus  propiedades  antiinflamatorias  e  inmunosupresoras.  Primero  se  usan  los  AINEs,  pero   los  glucocorticoides  se  pueden  usar  para  algunas  enfermedades  inflamatorias.  Hay  tratamientos   inmunosupresoras  más  potentes,  como  la  ciclosporina.   §  Tratamiento  de  enfermedades  reumáticas:  potente  efecto  antiinflamatorio  y  capacidad  de  modificar  la   respuesta  inmune.     §  Tratamiento  de  enfermedades  inflamatorias  musculoesqueléticas:  en  una  sinovitis  se  administran  por  vía   oral  y  a  veces  infiltraciones  de  glucocorticoides  con  anestésico  local.   §  Tratamiento  de  enfermedades  pulmonares:  …   -­‐  Asma  persistente  leve  y  moderada  (budesonida  y  fluticasona).  Se  administra  por  vía  inhalatoria,  oral  o   intravenosa.   -­‐  EPOC  (corticoides  inhalados):  no  controlados  con  broncodilatadores.     §  Enfermedades  alérgicas:  el  tratamiento  de  elección  suele  ser  la  adrenalina  por  vía  intramuscular.  Se  inicia   con  la  adrenalina  (subcutánea  o  intravenosa)  y  después  con  metilprednisolona  (intravenosa).   §  Enfermedades  hematológicas,  como  leucemias,  anemia  aplásica,  neutropenia  autoinmune,  anemia   hemolítica  autoinmune,  linfomas.     §  Trasplante  de  órganos:  por  el  efecto  inmunosupresor.  Antes  de  la  intervención  se  dan  dosis  elevadas  de   glucocorticoides  +  inmunosupresores  (ciclosporina).  Después  de  la  intervención  se  dan  dosis  bajas  de   corticoides  +  ciclosporina  (evita  el  rechazo).   §  Enfermedades  gastrointestinales:  como  colitis  ulcerosa  y  enfermedad  de  Crohn.  Generalmente  se   administran  por  vía  oral,  pero  sin  pretender  que  se  absorba.  Hay  preparaciones  formuladas  con  resinas.  Se   libera  el  fármaco  a  un  determinado  pH.  Si  tenemos  colitis  ulcerosa,  en  la  zona  de  colon  que  interese,  se   libera.  También  tenemos  forma  de  enemas,  para  evitar  los  efectos  adversos  sistémicos.     §  Enfermedades  de  la  piel:  dermatosis  de  tipo  inflamatorio  (vía  tópica).   §  Enfermedades  oftalmológicas:  para  patologías  de  párpados  y  parte  externa  y  cámara  anterior  del  ojo  (vía   tópica).  También  en  caso  de  edema  macular  con  inflamación  del  segmento  posterior  (intravítreo).     Reacciones  adversas   Están  asociadas  a  las  actividades  amplias  que  tienen  en  los  órganos.   -­‐  Síndrome  de  Cushing.   -­‐  Hiperglucemia.  En  tratamientos  continuados  hay  riesgo  de  diabetes.   -­‐  Aumento  de  la  presión  arterial.   -­‐  Aumento  del  riesgo  de  infecciones.  Por  la  inmunosupresión.   -­‐  Aumento  del  riesgo  cardiovascular  (aumentan  el  colesterol  y  triglicéridos).     -­‐  Osteoporosis.  Favorece  la  resorción  ósea  e  impide  la  formación  de  hueso.   -­‐  Disminución  del  crecimiento  en  niños.  El  tratamiento  por  vía  inhalatoria  no  tiene  mucha  influencia  en  el   crecimiento.  Pero  hay  que  ajustar  bien  las  dosis.     7       -­‐  Aumento  del  apetito.     -­‐  Úlcera  gastroduodenal.  Igual  que  con  los  AINEs.   -­‐  Cataratas  y  glaucoma.   -­‐  Insuficiencia  suprarrenal  (retirada  brusca).     Retirada  de  glucocorticoides   Inhiben  el  eje  por  la  retroalimentación  negativa.  Cuando  se  retiran  de  forma  brusca,  el  organismo  es  incapaz   de  sintetizar  las  hormonas  adrenales.  Dependiendo  del  glucocorticoide,  dosis  y  periodo,  puede  ir  de  un  día  a   un  año.  La  retirada  debe  ser  paulatinamente  para  que  el  organismo  vaya  liberando  poco  a  poco  las  hormonas.     Se  considera  que  los  tratamientos  cortos  (menos  de  3  semanas),  independientemente  de  la  dosis  o  aquellos   de  larga  duración  con  dosis  baja  (5mg/día  de  prednisona,  o  dosis  equivalente)  provocan  una  supresión   transitoria  y  no  suelen  ser  graves  (rara  vez  tienen  consecuencias  clínicas).  Solo  hay  que  vigilar  la   sintomatología,  se  podría  interrumpir  de  forma  brusca.   En  aquellos  tratamientos  de  larga  duración  (más  de  3   semanas),  con  dosis  mayores  de  5mg/día  de   prednisolona,  debe  hacerse  una  retirada  gradual.  De  esta   forma,  el  eje  sintetiza  las  hormonas  poco  a  poco  hasta   que  es  completamente  funcional.       Inhibidores  de  la  síntesis  de  glucocorticoides   Ketoconazol   A  dosis  altas  inhibe  el  citocromo  CYP117  y  CYP11A1  (demolasa).  Es  el  enzima  inicial  que  transforma  el   colesterol.  Bloqueamos  toda  la  síntesis  de  los  esteroides,  disminuye  cortisol  y  testosterona,  dependiendo  de   la  zona  de  la  cápsula  suprarrenal.   La  indicación  es  la  enfermedad  de  Cushing  (hipercorticosolismo)  de  origen  hipofisario  o  suprarrenal,  pero  solo   se  usa  en  pacientes  que  no  han  respondido  a  otros  tratamientos.  Provoca  una  mejoría  rápida  de  los  síntomas   clínicos:  regresión  de  diabetes,  hipopotasemia,  hipertensión,  hirsutismo  y  depresión.  No  suele  ser  el   tratamiento  de  elección.  Es  activo  por  vía  oral.  Tenemos  riesgo  de  ginecomastia  y  lesiones  hepáticas  graves.     Este  fármaco  es  antifúngico,  pero  debido  a  los  efectos  hepatotóxicos  que  tiene,  se  retiró  esa  indicación.  Se   dejó  solo  para  el  síndrome  de  Cushing.     Mitotano   Tiene  actividad  citotóxica  sobre  las  células  de  las  glándulas  suprarrenales.  Afecta  a  algunos  de  los  enzimas,   inhibiendo  la  síntesis.  Modifica  el  metabolismo  de  esteroides  a  nivel  periférico  y  ejerce  una  supresión  directa   de  la  corteza  suprarrenal.  Es  activo  por  vía  oral.  Se  acumula  en  tejido  graso.  Se  usa  para  el  tratamiento   sintomático  de  carcinomas  avanzados  de  la  corteza  suprarrenal.       Trilostano   Se  usa  en  veterinaria.  Es  inhibidor  de  la  3-­‐b-­‐hidroxiesteroide  deshidrogenasa.  Disminuye  los  niveles  de  cortisol   y  aldosterona.  Se  usa  mucho  en  perros,  para  el  hiperadrenocorticismo  canino  adrenal.     Etomidato   Inhibe  transitoriamente  la  11-­‐hidroxilasa  (6-­‐18h).  dosis  más  altas  inhibe  también  la  colesterol  desmolasa.  Se   usa  para  la  sedación  temporal  de  pacientes  agitados  con  síndrome  de  Cushing.  Tiene  efecto  sedante.     Metirapona   Inhibe  la  11-­‐b-­‐hidroxilasa  (CYP11B1  y  CYP11B2)  por  combinarse  con  el  citocromo  P450.  Interfiere  en  la   síntesis  de  cortisol  y  corticosterona,  permaneciendo  el  primero  en  forma  de  11-­‐desoxicortisol.     Aminoglutetimida   Inhibe  el  CYP11A1.  Antagoniza  CYP11B1  y  CYP19  (aromatasa).  Se  usaba  para  cuadros  de  hipercorticalismo.   Está  retirada  del  mercado.         8       Antagonistas  de  receptores  de  glucocorticoides   Mifepristona   Tiene  un  doble  mecanismo:   -­‐  Dosis  bajas  es  antagonista  selectivo  de  los  receptores  de  progesterona:   inducción  del  aborto.     -­‐  Dosis  elevadas:  antagonista  muy  selectivo  de  uno  de  los  receptores  de   glucocorticoides,  el  GR-­‐II.   Tenemos  una  elevación  compensatoria  de  ACTH  y  cortisol  a  través  del  eje   HPA.  La  actividad  glucocorticoide  se  suprime  varios  días  después  de  una   administración  de  dosis  única  de  200mg.  Se  usa  como  efecto  abortivo  para   interrumpir  el  embarazo  porque  suprime  la  progesterona.     Tiene  baja  actividad  antiandrogénica  (menor  afinidad  que  la  testosterona  por   receptores  de  andrógenos).     Indicaciones:   §  Relacionada  con  su  acción  antagonista  glucocorticoide:  control  de  la  hiperglucemia  secundaria  a   hipercorticolismo  en  adultos  con  síndrome  de  Cushing  endógeno  con  diabetes  tipo  2  o  intolerancia  a   glucosa  y  que  no  son  candidatos  a  cirugía  o  no  han  respondido  a  la  misma.   §  Relacionada  con  su  acción  antagonista  de  progesterona:     -­‐  Interrupción  médica  del  embarazo  intrauterino  en  curso.  Se  usa  junto  con  fármacos  derivados  de   prostaglandinas  u  oxitocinas,  hasta  63  días  de  amenorrea.     -­‐  Ablandamiento  y  dilatación  del  cuello  uterina  antes  de  la  interrupción  quirúrgica  del  embarazo  durante  el   primer  trimestre.   -­‐  Preparación  para  la  acción  de  análogos  de  prostaglandinas  en  la  interrupción  del  embarazo  por  razones   médicas  (después  del  primer  trimestre).   -­‐  Inducción  del  parto  en  la  muerte  fetal  intrauterina.  En  pacientes  en  los  que  no  puede  usarse   prostaglandina  u  oxitocina.       9   ...

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