Tema 3- La naturalesa del càncer- Causes del càncer- mutàgens químics i físics (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 3º curso
Asignatura Biologia del càncer
Año del apunte 2015
Páginas 8
Fecha de subida 06/10/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Biologia del càncer Tema 3: La naturalesa del càncer: Causes del càncer: mutàgens químics i físics Hi havia miners en Europa en mines de plata que s’irradiaven per radioactivitat natural i va començar a apareixer càncer de pulmó.
Hi ha persones que tenen defectes de reparació i exposar-les a raigs X per fins mèdics podria ser perillós. Molta gent en la població té un dels dos gens mutats.
Hi ha molts agents químics i físics. Una persona sotmesa a 2-naphthylamina desenvoluparà un càncer de bufeta, segons el temps d’exposició hi haurà més o menys probabilitat però si és més de 5 anys invariablement s’acaba desenvolupant un càncer de bufeta.
Les observacions que relacionen l’aparició del càncer amb l’acció d’agents químics i físics s’han realitzat des del segle XVIII. Una de les primeres va relacionar el càncer nasal i la inhalació de tabac.
Un altre tipus de càncer, produït per una agressió medioambiental, va ser el càncer d’escrot dels adolescents que havien estat deshollinadors en la seva infància.
En la primera meitat del segle XIX es va detectar una gran incidència de càncer de pulmó, una malaltia pràcticament desconeguda en la època, en miners exposats a radiacions.
En el mateix segle es va observar a Itàlia una major incidència de càncer de mama en les nulípares que en multípares (6 vegades major). També es va relacionar l’aparició de càncer amb l’exposició de rajos X.
Cap a mitjans del segle passat es va descobrir que la incidència de càncer de pulmó en els fumadors era 20 vegades superior que en els no fumadors.
El càncer va poder ser induït en el laboratori gràcies al treball experimental del japonés Katsusaburo Yamagiwa, que va aconseguir induïr carcinomes en les orelles del conill tractades amb hidrocarburs.
Per altra part, Peyton Rous indueix sarcomes en pollastres, injectant-los-hi virus.
Algunes substàncies carcinògens estan al tabac, a la gasolina, diesel…. Els contaminants en espais tancats es molt més perillós que els mediambientals.
Inhalació del fum de tabac El fum del tabac té milers de substàncies mutagenes i té més de 60 substàncies cancerígenes. En el fum del tabac s’han identificat més de 7.000 substàncies, de les quals unes 60 són cancerígenes.
Altres molècules com la nicotina produeixen adicció. L’exposició al fum del tabac ha convertit el càncer de pulmó en una veritable epidèmia. El tabac és responsable del 80% dels càncers de pulmó, la primera causa de càncer i la primera causa de mortalitat per càncer.
A més a més de càncer de pulmó, produeix càncer de boca, faringe, laringe, esòfag, estòmac, pàncrees, colorrectal, ronyó i bufeta de la orina, leucèmia etc. El risc és major en espais tancats.
18 Biologia del càncer Ingesta d’alcohol L’alcohol és també perillós perquè és un mutàgen potent, danya a l’ADN però no directament sinó perquè produeix acetaldehid que és la molècula mutàgena i que quan es produeix el fetge el pot eliminar. Però els sistema hepàtic a vegades no funciona bé i si s’ajunta això amb un defecte de reparació, el risc de l’alcohol és molt gran. L’alcohol inclús en dosi moderades , augmenta el risc de càncer de mama. L’alcohol augmenta la producció d’estrògens que poden estar lligats a aquest augment d’incidència, també perquè augmenta el pes i també que pot dissoldre substàncies mutàgenes o cancerígenes.
L’alcohol produeix acetaldehid i aquest, si no es eliminat per l’acetaldehid deshidrogenasa, provoca mutacions en el ADN que, si no són reparades, provoquen càncer. Si hi ha dfectes en els sistemes de reparació, el risc és molt major. L’alcohol provoca càncer de boca, faringe, laringe, esòfag, fetge, colorrectal i mama. L’augment del risc de càncer de mama passa inclús a dosis moderades, sobretot si falta àcid fòlic. L’alcohol, a més a més d’actuar directament, pot vehiculitzar carcinògens, alterar els processos de detoxificació hepàtica, augmentar el nivell d’estrògens i augmentar el pes corporal. Tot això augmenta el risc de càncer.
Asbests L’asbest o amiant és una fibra que produeix mesotelioma. L’asbest, utilitzat com aïllant tèrmic, produeix càncer pleural denominat mesotelioma i augmenta el risc de càncer de pulmó, sobretot en fumadors. En aquest cas es tracta de la inhalació de material particulat.
Radiacions ionitzants Els rajos ultravioleta provoquen melanomes. Les radiacions de les proves nuclears i les radiaciona per accidents de centrals nuclears produeixen diferents tipus de càncer: leucèmies, càncer de tiroides, pulmó, mama, estòmac.
La radioactivitat natural del radó, existent en espais domèstics substerranis en contacte amb la terra i sense ventilació, o contaminant l’aigua subterrania, produeix càncer de pulmó.
La radioterapia i la utilització mèdica dels rajos X també implicats en la producció de càncer. Els rajos X són un factor de risc important si hi ha defectes en els sistemes de reparació de l’ADN.
Perquè les substàncies físiques i químiques són cancerígenes? - Els raigs X produeixen mutacions en l’ADN. El descobriment que els rajos X produeixen mutacions en drosòfila va permetre especular que la causa del càncer podien ser les mutacions induïdes en l’ADN.
- Es va reproduir al laboratori el càncer posant quitrà a les orelles de conills.
- Dins dels experiments crítics per reproduir el càncer al laboratori va ser el de Bruce Ames que va aconseguir demostrar que múltiples substàncies que teniem per exemple en els aliments, si els posem en un clutiu bacterià produeixen mutacions i en unes cèl·lules produeixen càncer.
Les substàncies eren mutagens i cancerígenes però podem tenir cèl·lules cancerígenes que no siguin mutàgens.
19 Biologia del càncer Contaminants atmosfèrics A més a més de les causes mencionades, resulta fonamental la detecció de substàncies carcinògenes en l’aire, aigua i aliments. Han de realitzar-se proves de mutagènesi i carcinogènesi. Un altre aspecte molt important és l’estudi de les modificacions metabòliques dels carcinògens químics.
Entre les substàncies químiques carcinògenes es troben les que s’utilitzen en la quimioterapia.
El benzè produeix leucèmia. El benzè es troa en la gasolina i en el fum del tabac. Els productes de combustió del diesel són també carcinògens.
Canvis genètics Per raons medioambientals o per raons herediatires es produeixen alteracions en l’ADN que afecten a un conjunt de gens denominats oncogens i a un altre conjunt de gens anomenats gens supressors.
L’expressió d’oncogens o la falta d’expressió de gens supressors provoca la transformació.
Els oncogens i els gens supressors codifiquen proteïnes o RNA, que són les molècules que finalment són responsables de la transformació.
Les mutacions que generen oncogens o que inactiven gens supressors són de diferents tipus: mutacions puntuals, amplificacions, deleccions, insercions i translocacions.
Canvis epigenètics El canvi de l’expressió gènica responsable de la transformació no sempre és atribuïble a canvis de seqüència del ADN. Es produeix, per exemple, per hipermetilació de l’ADN, que pot bloquejar l’expressió de gens supressors. També per canvis químics de les histones.
Així, la hiperacetilació de les histones exposa gens en la cromatina que poden ser més fàcilment trasncrits. La remodelació dels nucleosomes pot deure’s també a proteïnes no histones.
A vegades el que ingerim substàncies que no es mutagen ni cancerígenes però el fetge o la flora intestinal a base de reaccions químiques tornar-les cancerígenes. Per solucionar això a més a més, va barrejar extracte hepàtic amb les substàncies que volia analitzar per simular el que passa en l’organisme.
La mutagènesi no era l’únic mecanisme de carcinogènesi, ja que hi havia molècules cancerígenes que no produïen mutacions en l’ADN. A aquestes molècules se les va denominar promotores. El fet de que moltes substàncies en l’alimentació siguin mutàgenes i cancerígenes podria ser la conseqüència d’estratègies de defensa de les plantes en front a animals depredadors de plantes. Al seu torn, els organismes animals disposen de mecanismes de neutralització i eliminació d’aquetes molècules.
No es sabia que els cromosomes estaven relacionats amb la herència. Un alemany es va imaginar que el càncer es podia produir per alteraicons cromosòmiques sense tenir cap evidència.
Fins que es van començar a descobrir que diferents tipus de càncer tenien alteracions en els cromosomes.
La translocació del cromosoma Filadelfia (entre el cromosoma 9 i el 22) produeix una leucèmia i va reafirmar la teoria de que cromosomes alterats podien produir càncer.
20 Biologia del càncer Veiem una imatge dels cromosomes normals i d’un càncer de colon. Però es va observar que encara que estiguin tant malament els cromosomes , les cèl·lules sobreviuen i es poden diferenciar.
El virus com a càncer Rous va injectar a l’ala d’un pollastre un virus. Es va poder determinar que el virus produïa un sarcoma.
Es va descobrir que la molecula implicada era la Src i el virus la té completament activa. En l’organisme també la tenim però està controlada i no està permanentment activa.
Només amb 5 minuts de Src activat es pot induir càncer de mama de manera irreversible.
Oncogens Fibroblast i fibroblast amb Src activat (canviant la temperatura es pot expressar). Es una evidència clara que l’alteració d’un gen (oncogen) és capaç de produir càncer.
El virus pirateja el gen Src de les cèl·lules normals i el manté en estat actiu. Src és un protooncogen i quan s’activa s’anomena oncogen.
Si hi ha gens que per mutació donen lloc a oncogens vírics capaços de causar càncer.
Els oncogens no cal que estiguin mutats, si s’expressen de forma anormalment alta , poden produir una alteració. Pot ser perquè és copiin moltes vegades (p.e MYC que dóna neuroblastomes), també pot ser que es trasloquin gens, que es muti una base puntualment i produeixi una mutació (RAS) això són mecanismes de càncer.
Els oncogens pordueixen ganancia de funció, activiatt exagerada de replicació, geneticament dominants.
També hi ha un altre grup de genes que es van descobrir per altres procediments. Es va veure que una població petit en un 5% hi havia un component hereditari molt important. Com per exemple el retinoblastoma que esta produïda perquè en el cromosoma 13 falta un gen (q14) que normalment impedeix que apareixi el tumor (gens supressors de tumors).
Pot ser que una persona hereti l’alteració del gen però només d’un al·lel , si només en té un alterat en genreal no passa res però si després en el període postnatal muta l’altre al·lel, la persona es queda sense el gen supressor i això provoca càncer.
També pot ser que al lalrg de la vida una persona que no ha heredat la mutació també tingui els dos al·lels mutats.
Gens supressors - APC: colon amb poliposis -> càncer de colon - síndrome de Li-Fraumeni: p53 mutat 21 Biologia del càncer No només per excés sino també per defecte genètic es pot tenir càncer. Moltes vegades es combinen les dues coses.
Moltes vegades el càncer es produit per combinacions d’oncogens i gens supressors.
En cas de que sigui un virus o un bacteri el que produeixi càncer com per exemple el helicobacter pylori que produeix una gastritis i amb el temps augmenta considerablement el risc de càncer gàstric.
Infeccions com a causa de càncer - Papiloma, càncer cervical i altres tipus de càncer. Transmissió sexual.
- Epstein-Barr virus del herpes causant de la mononucleosi infecciosa. Produeix càncer nasofaringi i limfomes.
- Hepatitis B i C: càncer hepàtic - Transmissió per xeringues contaminades, transmissió sexual. HIV, immunosupressió causant del sarcoma de Kaposi.
- Helicobacter pylori, una bacteria gàstrica que produeix càner d’estòmac - Chlamydia trachomatis és una bacteria del tracte genital femení que produeix càncer cervical - La inflamació crònica és una causa important de càncer.
És el càncer contagiós? Només de manera excepcional. En el cas d’un marsupial, l’anomenta dimoni de Tasmania, es produeix un càncer facial que es transmet d’uns animals a uns altres per una mossegada.
En gossos hi ha un càncer de transmissió sexual que també és contagiós.
S’han descrit casos excepcionals en cirurgians que accidentalment s’han inoculat cèl·lules.
Desgraciadament, també s’ha demostrat experimentalment, després de la inoculació de cèl·lules canceroses en humans. En casos de transplantament renal, s’ha transmes el càncer de pacients que havien estat diagnosticats de melanoma.
Riscs evitables de càncer El principal factor de risc en el càncer és l’edat. Amb l’edat augmenta considerablement la incidència de càncer, de manera que 2 de cada 3 càncers es donen en persones més grans de 65 anys.
Sent el càncer de pulmó el més freqüent i el de major mortalitat i debent-se en el 80% els casos al tabac, el fum del tabac és el factor de risc més important i a diferència de l’edat, un risc evitable.
Altres factors de risc són l’obesitat, la vida sedentària, la dieta pobra en vegetals i fruites, la polució ambiental, els combustibles domèstics, el sexe insegur i les xeringues contaminades.
Factors hereditaris com a causa del càncer La transmissió hereditaria de determinades mutacions augmenta el risc de càncer. Aixi passa en el càncer de mama amb les mutacions dels gens BRCA1 i BRCA2. També augmenta el risc de càncer d’ovari i d’altres tipus de càncer.
En el càncer de colon, la mutació del gen APC provoca la poliposis adenomatosa familiar, amb nombrosos pòlips, i augmenta el risc de càncer de colon. El risc encara és més alt en el càncer de colon hereditari sense poliposis,en el que el nombre de polips és petit.
22 Biologia del càncer En aquest cas es troben alterats els sistemes de reparació d’ADN. A més a més, el risc de càncer de colon, augmenta el risc de càncer d’endometri.
La mutació del gen del retinoblastoma augmenta el risc de càncer en els globus oculars. La transmissió hereditaria d’una mutació en un al·lel augmenta el risc de que es produeixi, durant la vida postnatal, una mutació en el segon al·lel.
En el síndrome de Li-Fraumeni, la mutació del gen supressor p53 augmenta el risc de diferents tipus de càncer: sarcomes, leucèmies, mama, sistema nerviós, etc.
Video Michael Bishop En els EEUU la incidència de càncer és de 1 de cada 3 i la mortalitat de 1 de cada 4 persones afectades per càncer. És la principal causa de mort i en tot el món hi ha més de 8 milions de morts per any.
Entre 1975-2005 la mortalitat en les malalties cardiovasculars ha disminuït un 70%, en canvi, la mortalitat per càncer només ha disminuït un 7.5%. Això podria ser degut a que bàsicament les malalties cardiovascular són una sola malaltia i estan produïdes per “una sola” causa. En canvi els càncer pot ser degut a moltes causes i pot comportar diferents malalties ja que cada òrgan té el seu propi càncer amb les seves característiques.
Tot el càncer surt del malfuncionament dels gens.
Rudolf Virchow (1858) era un patologista alemany que va dir que la metastasi del càncer s’assembla als tumors primaris, que tenen un origen comú. Totes les cèl·lules venen d’altres cèl·lules.
Ara sabem que molts càncers tenen el seu origen en una sola cèl·lula que es va clonant.
La cèl·lula immortal HeLa, provenia d’una dona Henrietta Lacks que va morir (1951) per càncer cervical. Es va extreure una mostra de les cèl·lules del càncer que s’han anat replicant fins a arribar a aconseguir 20 tones de cèl·lules.
Moltes causes del càncer (carcinogens) danyen l’ADN i cause mutacions als gens. John Hill va veure una associació entre la inhalació de tabac i el càncer oral.
Percival Pott (1775) va veure que el càncer d’escrot era atribuit als escura-xemeneies per l’hollín que s’acumulava a la seva pell.
Causes externes del càncer pot ser: inhalació de tabac, hollín, químics industrials, rajos ultravioleta, rajos X.
La 2-naftilamina és un càrcinogen que causa càncer de bufeta, les persones amb més de 5 anys d’exposició tenen un 100% de possiblitat de tenir aquest càncer.
23 Biologia del càncer El vinil clòrid provoca angiosarcoma al fetge, el benzè provoca leucèmies agudes, l’arsènic provoca carcinomes de la pell i càncer de bufeta, l’asbest causa mesoteliomes i el radó causa osteosarcomes.
Katsusaburo Yamagiwa va induir càncer de pell en les orelles de conill aplicant-hi quitrà i va ser la primera demostració en la carcinogenesi experimental.
El sarcoma de Rous provocat pel virus és sensible a la transformació segons la temperatura. Tenim fibroblasts normal de pollastre que si s’infecten a 35 graus, es tranformen en fibroblasts mutants però si augmentem la temperatura retornen a l’estat normal. El gen responsable d’aquesta transformació és el Src.
El virus del sarcoma de Rous té només 4 gens , 3 d’ells són responsables de la reproducció del virus i el Src que indueix el càncer però no es necessari per la replicació del virus. El Src és un oncogen.
El Src va ser adquirit al virus durant l’evolució creant l’oncogen viral Src. Molts gens cel·lulars han servit com a progetnitors del oncogens virasl: proto-oncogens.
Això va dur a la hipootesi que si un canvi en un proto-oncogen pot dur a un oncogen viral perquè no podria també passar que els protooncogens donessin lloc a oncogens cel·lulars sense l’acció d’un virus.
Els proto-oncogens estan afectats per les abnormalitats en el càncer humà com per exemple l’amplificació del proto-oncogen. Es replica moltes vegades els cromosomes i a vegades forma una replicació aberrant, gen MYC.
La segona abnormalitat seria la translocació del gen MYC en el limfoma de Burkitt. Aquesta translocació produeix una sobreexpressió del gen MYC.
També tenim la mutació del proto-oncogen de RAS que és una mutació puntual que fa que la proteïna passi d’un estat controlat a un estat incontrolat.
Centenars de proto-oncogen han estat implicats en el càncer en humans.
La malignitat dels oncogens cel·lulars és que tenen una activitat exagerada, que tenen acceleradors, que tenen un guany de funció (sobreexpresió) i que són geneticament dominants ja que només necessita una copia per que passi.
També s’ha estudiat el càncer congènit. Aproximadament el 5% del càncer humà és fortament relacionat amb la herència com el retinoblastoma en nens. El retinoblastoma familiar és causat per un cromosoma defectuós, hi ha un tros del cromosoma 13 que falta concretament el q14. Aquesta delecció en el cromosoma 13 està relacionat amb aquesta malaltia i el que passa és que elimina el gen RB1.
Normalment s’hereda un al·lel mutat però ocasionalment les cèl·lules inactiven la seva única copia bona , donant lloc al càncer. El retinoblastoma, però, també pot passar de manera espontània però és més dificil ja que s’han de mutar les dues copies bones del gen. Només 1 de cada 30.000 persones amb les dues copies bones desenvolupa un tumor en un ull.
24 Biologia del càncer Les deficiències genètiques també poden donar lloc a la tumorigènesi. Les deficiències genètiques estan presents en el càncer tant congènit com esporàdic. Els gens afectats són els gens supressors perquè quan no hi són apareix el càncer i normalment les dues copies dels gens són defectuoses en el tumor. La deficiència es genèticament recessiva.
Gens supressors de tumors: - RB1: diversos càncers - APC: colon - BRCA1/2: mama, ovari - NF1/2: neurofibromes - P53: diversos cancers - VHL: ronyó La pèrdua dels gens supressors de tumors fa que els gen perdi la seva activitat, hi ha una pèrdua de funció i és genèticament recessiu.
Protooncogens: guany de funció, dominant genèticament Gens supressors de tumors: pèrdua de funció, recessiu genèticament.
Càncer genètic pot ser degut a: pèrdua o guany d’un cromosoma sencer, amplificació o delecció, translocació del cromosoma, mutació en el producte del gen o control de l’expressió defectuosa.
25 ...

Comprar Previsualizar