Presentació article Lorenzo (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad Pompeu Fabra (UPF)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Evolució humana i salut
Año del apunte 2016
Páginas 18
Fecha de subida 19/04/2016
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Presentación power point del artículo "A genetic mechanism for Tibetan high-altitude adaptation"

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A  gene&c  mechanism  for   Tibetan  high-­‐al&tude   adapta&on   Marta  Arroyo,  Sara  Avila,  Pau  Benito,  Laia  Gu&errez  y  Mariña  Veras   ÍNDICE   1.  Introducción     2.  Interpretación  de  resultados     •  Cribado  gené;co,  frecuencias  y  edad  de  las  variantes  de   EGLN1     •  Selección  posi;va  de  las  variantes  de  EGLN1     •  Análisis  ciné;co  y  experimentos  in  cellulo       •  Análisis  in  vitro  de  la  eritropoyesis  mediante  ensayo  BFU   3.  Conclusiones     INTRODUCCIÓN:  Regulación  hipoxia  (I)   INTRODUCCIÓN:  Regulación  hipoxia  (II)   normal   EGLN1   PHD2   HIF   EPO   ?   Eritro-­‐   poyesis   Policitemia   ↓Eritro-­‐   poyesis   Adaptación   ↓[O2]   EPO   ↓KM   mutado   EGLN1   PHD2   Hidroxilación     Ubiqui;nación     Degradación   HIF   ?   Isoformas   subunidad  alfa   importantes:   -­‐  HIF-­‐1α -­‐  HIF-­‐2α     INTERPRETACIÓN  DE  RESULTADOS  |  Cribado   gené;co,  frecuencias  y  edad  de  las  variantes  de   EGLN1  (I)   Frecuencia:   EPAS1   100%  Ti   380G>C   20%  wt   3  GENES   EGLN1   Mismo   haplo;po   PPARA   85%  Ti   12C>G   0’8%  wt   GEN  EGLN1   c.[12  C  >  G]   C   c.[380  G  >  C]   G   G   p.[Asp4Glu]   Asp   C   p.[Cys127Ser]   Glu   Cys   Ser   INTERPRETACIÓN  DE  RESULTADOS  |    Cribado   gené;co,  frecuencias  y  edad  de  las  variantes  de   EGLN1  (II)   380   12   Edad  reciente   Alta  frecuencia   8000  años   SELECCIÓN   POSITIVA   Tiempo  de  generación  =  25  años     Máxima  verosimilitud     Disminución  de  LD   INTERPRETACIÓN  DE  RESULTADOS  |  Selección   posi;va  de  las  variantes  de  EGLN1     ADAPTACIÓN   GENÉTICA   LOCAL   EUROPEOS     MONGOLES     TIBETANOS   VALORES   EXTREMOS   DE  FST  EN  5   SNP  DE   EGLN1   ANÁLISIS  PBS     COMPARACIÓN     POR  PAREJAS     DE  FST   1  cambio  no   sinónimo   SELECCIÓN   POSITIVA   12C>G  alelo   seleccionado   posi;vamente   BARRIDO   SELECT.   4  cambios   sinónimos   Alelos   derivados   Fig. 1 Genome-wide allele frequency differentiation between Tibetans , Mongolians and Europeans.
INTERPRETACIÓN  DE  RESULTADOS  |  Análisis   ciné;co  y  experimentos  in  cellulo  (I)   PHD2   KM   VMAX   DLD19  →  HIF  –  1α   −   −   ODDD  →  HIF  –  2α   ↑KM  :  ↓af   ↑VMAX   −   −   Α-­‐cet   COSUS-­‐   TRATO   O2   sm   −   −   dm   ↓KM  :  ↑af   −   EPISTASIS   SM   −  −   DM   cambio   COMPENSACIÓN                 Vmax Tibetano Control Km Fig. 2 The double mutant shows gain of function under hypoxia.
The Km value for O2 for the PHD2 double mutant is lower than that for wild-type PHD2.
INTERPRETACIÓN  DE  RESULTADOS  |  Análisis   ciné;co  y  experimentos  in  cellulo  (I)   PHD2   KM   VMAX   DLD19  →  HIF  –  1α   −   −   ODDD  →  HIF  –  2α   ↑KM  :  ↓af   ↑VMAX   −   −   sm   −   −   dm   ↓KM  :  ↑af   −   Α-­‐cet   COSUS-­‐   TRATO   O2   COMPENSACIÓN   EFECTO              ?   EPISTASIS   SM   −  −   DM   cambio   KNOCKOUT   ENDÓGENO   INTERPRETACIÓN  DE  RESULTADOS  |  Análisis   ciné;co  y  experimentos  in  cellulo  (II)   KNOCKOUT  ENDÓGENO     NIVELES   HIF  –  2α   CONTR.  NEGAT   PHD2  wt   PHD2  Dmut   Normox.   21%  O2   aumentados   normales   -­‐-­‐   Hipoxia     1%  O2   aumentados   normales   disminuidos   Fig. 2 The double mutant shows gain of function under hypoxia.
INTERPRETACIÓN  DE  RESULTADOS  |Análisis  in  vitro   de  la  eritropoyesis  mediante  ensayo  BFU     TIB.
HOMOC NORMOXIA   TIB.
HETEROC 21%   CONTROL ↑HIF   ↑EPO       MEDIDA   DE  BFU   TIB.
HOMOC HIPOXIA   TIB.
HETEROC 1%  y  5%   CONTROL ↑BFUs    TIB.     HOMOC   TIB.   HETEROC      ERITROPOY.                     (BFU)  NORM        ERITROPOY.       (BFU)  HIPOX        CONTROL         Fig. 3 Erythroid colony (BFU-E) assays.
a.  Hipersensibilidad  a  EPO  (21%  O₂).  Gráfica:  %  BFU-­‐E  -­‐  [EPO]       b.  Recuento  de  colonias  de  BFU-­‐E  (baja  [EPO]).  Gráfica:  Nº  BFU-­‐E  -­‐  [O₂]     c.  Recuento  de  colonias  de  BFU-­‐E  (alta  [EPO]).  Gráfica:  Nº  BFU-­‐E  -­‐  [O₂]   d.  Tamaño  de  colonias  de  BFU-­‐E.  Gráfica:  tamaño  BFU-­‐E  -­‐  [O₂]   CONCLUSIONES   Variante  12C>G  en  el  gen  EGLN1     Control normoxia Control hipoxia 8,000  años  de  edad   Bajo  selección  posi;va   Previa  variante  380G>C   ? Tib normoxia Tib hipoxia A  gene&c  mechanism  for   Tibetan  high-­‐al&tude   adapta&on   Marta  Arroyo,  Sara  Avila,  Pau  Benito,  Laia  Gu&errez  y  Mariña  Veras   ...

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