Tema 9. (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Tecnologia farmaceutica I
Año del apunte 2016
Páginas 25
Fecha de subida 20/06/2017
Descargas 2
Subido por

Descripción

profesor Manuel

Vista previa del texto

    Tema  9:  Polvos  y  granulados     La  desecación  es  una  operación  básica  farmacéutica  consistente  en  la  eliminación  total  o  parcial  del  agua  que   contiene  un  sólido  mediante  un  proceso  de  arrastre  por  el  aire  que  lo  rodea.  Es  una  de  las  operaciones  que  se   realizan  cuando  se  quiere  obtener  una  droga  de  origen  natural.  A  partir  del  concentrado  se  elimina  el   disolvente,  se  tamiza,  se  formula  con  otros  excipientes  y  tenemos  la  forma  farmacéutica  final.         Dependiendo  del  tipo  de  desecación:   -­‐  Desecación  convencional  por  calor  (productos  no  termolábiles).     -­‐  Atomización  (productos  termolábiles).   -­‐  Liofilización:  desecación  total  en  frío.     Estática  del  secado:  higrometría  o  psicrometría   Desecación:  transferencia  de  vapor  de  agua  desde  el  sólido  húmedo  al  aire  que  lo  rodea,  en  función  de  la   presión  de  vapor  de  agua  del  sólido,  humedad  del  aire  (estado  higrométrico)  y  aporte  de  energía   (temperatura  del  aire).   Cuando  la  presión  de  vapor  del  agua  que  contiene  el  sólido  es  mayor  que  la  presión  de  vapor  del  agua  del  aire   que  lo  rodea,  se  produce  una  transferencia  de  agua  del  sólido  al  aire.  Ocurre  cuando  el  sólido  está  muy   cargado  de  agua  y  el  aire  que  lo  rodea  tiene  poca  presión  de  vapor.     Deseca  más  el  aire  caliente  que  el  frío.   Humedad:  cantidad  de  agua  que  acompaña  a  una  sustancia  seca:   -­‐  Humedad  de  cuerpos  gaseosos   -­‐  Humedad  de  cuerpos  sólidos   El  equilibrio  entre  ambos  hace  que  se  produzca  o  no  la  desecación.     Caracterización  psicrométrica  de  un  gas   -­‐  Humedad  absoluta:  cantidad  de  agua  que  posee  una  cierta  cantidad  de  aire  seco  (kg  vapor/kg  aire  seco,  g   vapor/m3  aire  seco…).  Es  una  cantidad  absoluta,  da  igual  en  las  unidades  que  esté.     -­‐  Humedad  molar:  número  de  moles  de  agua  que  posee  una  cierta  cantidad  de  aire  seco.     -­‐  Humedad  relativa:  cantidad  de  agua  que  posee  un  aire  seco  expresada  en  porcentaje  con  respecto  a  la  que   se  requiere  para  saturar  dicho  aire  a  una  cierta  temperatura.  La  capacidad  de  captación  de  agua  de  un  aire   depende  de  la  temperatura.  Cuando  se  calienta  el  aire,  se  expande,  con  lo  que  puede  captar  mucha  más   agua.  Cuando  aumenta  su  capacidad  de  captación  de  agua,  es  más  eficaz  para  conseguir  una  desecación.   -­‐  Estado  higrométrico:  humedad  relativa  expresada  en  tanto  por  1.  Un  estado  higrométrico  del  0,65  implica   una  humedad  relativa  del  65%.   -­‐  Humedad  a  saturación:  cantidad  de  agua  que  posee  un  aire  saturado  a  una  cierta  temperatura.       Determinación  del  contenido  en  humedad  del  aire:   §  Método  gravimétrico:  por  diferencia  de  pesada.  Tenemos  un  aire  que  queremos  analizar  y  se  pasa  por  una   sustancia  con  gran  avidez  por  el  agua,  normalmente  pentóxido  de  fósforo.   Se  ve  la  diferencia  de  peso  que  hay  antes  y  después.   §  Mediante  diferencias  entre  termómetros  húmedo  y  seco:  tenemos  un   termómetro  seco  con  aire  a  analizar.  Nos  da  una  temperatura.  Otro   termómetro  está  rodeado  de  una  gasa  embebida  en  agua.  El  termómetro   húmedo  marca  menor  temperatura  porque  se  está  evaporando  agua.  Este   agua  necesita  robar  el  calor  latente  de  vaporización  del  termómetro  o  aire     1       que  le  rodea.  Con  las  temperaturas  se  va  a  un  diagrama  psicrométrico  y  se  determina  la  temperatura   relativa  y  absoluta.   §  Mediante  el  punto  de  rocío:  tenemos  un  aire  para  analizar  su  contenido  en   humedad.  Se  pone  en  un  compartimento  cerrado  y  se  coloca  en  un  bulbo   con  un  espejo.  Se  baja  la  temperatura  del  aire  hasta  que  llega  un  momento   en  el  que  el  aire  expulsa  el  agua  que  le  rodea,  que  son  las  gotas  de   condensación  (punto  de  rocío).     §  Mediante  higrómetros:   -­‐  Mecánico:  tiene  un  sistema  con  una  aguja  muy  sensible  sujeta  a  un   material  sensible  a  la  humedad,  como  fibra  de  lana  o  cabello.     -­‐  Eléctrico:  mide  la  resistencia  al  paso  de  corriente  de  un  material  absorbente  en  función  de  que  tenga  más   o  menos  agua  al  estar  en  contacto  con  el  aire.   Todos  estos  valores  se  llevan  a  un  diagrama  psicrométrico.       El  aire,  cuanto  más  caliente  está,  más  agua  es  capaz  de  absorber.  Se  construye  una  gráfica  en  la  que  se   representa  el  contenido  en  humedad  absoluta  del  aire  en  función  de  la  temperatura.  Trabajamos  con  un  aire   saturado  (100%  de  humedad  relativa),  no  puede  absorber  más  agua.  A  0ºC,  tiene  un  contenido  en  agua  muy   pequeño.  Si  se  aumenta  la  temperatura,  vemos  cómo  el  aire  saturado  tiene  cada  vez  más  humedad  absoluta.     Si  tenemos  un  aire  a  20ºC,  no  puede  tener  más  del  0,5  de  contenido  en  agua  porque  hay  gotículas  de  agua  en   suspensión;  y  el  aire  no  puede  contener  el  agua.     Si  tenemos  un  aire  con  una  humedad  relativa  del  80%,  todos  los  puntos  tienen  un  poco  menos  de  humedad.     Las  líneas  de  refrigeración  adiabática  son  cuando  el  aire  se  va  refrigerando  y  pierde  capacidad  de  captación  de   agua.  Un  proceso  adiabático  es  a  calor  constante,  ni  gana  ni  pierde  humedad.     Se  representa  normalmente  la  presión  de  vapor,  no  la  humedad  absoluta.   Tenemos  un  aire  a  40ºC  de  temperatura  húmeda  (aire  saturado)  en  un  termómetro  húmedo.  La  temperatura   del  termómetro  seco  es  50ºC.  Se  baja  por  la  línea  adiabática  de  40ºC  del  termómetro  húmedo.  Donde   confluyen  las  líneas  de  ambos  termómetros  es  la  humedad  relativa  del  aire.  Podemos  extrapolarlo  al  eje  de  las   ``y´´  para  calcular  la  humedad  absoluta.     Con  el  punto  de  rocío  es  prácticamente  igual.       2       Comportamiento  de  un  sólido  frente  a  la  humedad   §  Sólidos  solubles:  se  disuelven  en  el  agua  absorbida,  siguiendo  la  ley  de  Raoult  (cuanto  más  concentrado,   mayor  es  el  desplazamiento  de  la  temperatura  de  ebullición).  Son  muy  ávidos  de  agua,  como  las  lentejas  de   sosa.  También  se  conocen  como  sólidos  delicuescentes.   §  Sólidos  insolubles:  absorben  agua,  pero  no  se  disuelven  en  ella.   -­‐  Sólidos  húmedos:  inertes  frente  al  agua.  La  humedad  ligada  presenta  una  presión  de  vapor  igual  a  la  del   agua.   -­‐  Sólidos  higroscópicos:  absorben  agua  hasta  el  equilibrio,  ya  que  la  humedad  ligada  presenta  una  presión   de  vapor  inferior  a  la  del  agua.       Humedad  en  el  sólido:   -­‐  Humedad  total  del  sólido:  cantidad  de  agua  que  posee  una  cierta  cantidad  de  masa  seca  (kg  agua/kg   sustancia  seca).   -­‐  Humedad  de  equilibrio:  humedad  que  alcanza  un  sólido  higroscópico  cuando  la  presión  de  vapor  del  agua   que  contiene  se  iguala  a  la  presión  de  vapor  del  agua  que  contiene  el  aire  que  lo  rodea.   -­‐  Humedad  libre:  cantidad  de  agua  que  puede  perder  un  sólido  mediante  un  proceso  de  desecación   convencional  a  una  cierta  temperatura:  Htotal=Hlibre  +  Hequilibrio  à  Hlibre=Htotal+Hequilibrio   -­‐  Humedad  ligada:  humedad  del  sólido  a  HR  100%  por  debajo  de  la  Hequilibrio  o  humedad  mínima  necesaria  para   que  el  sólido  deje  de  comportarse  como  higroscópico  (humedad  que  forma  parte  de  la  estructura  del   cuerpo  sólido  y  no  se  elimina  mediante  un  proceso  de  desecación  convencional).   -­‐  Humedad  desligada:  humedad  del  sólido  a  HR  100%  por  encima  de  la  Hequilibrio  (agua  líquida  en  la  superficie   del  sólido  que,  al  igual  que  la  Hlibre,  se  elimina  fácilmente  mediante  un  proceso  de  desecación  convencional).     En  el  gráfico  representamos  la  humedad  del  sólido  con  respecto   a  la  humedad  relativa  del  aire.  El  sólido  va  absorbiendo   humedad  del  aire.  El  más  higroscópico  es  el  B,  es  el  que  capta   más  agua.  El  A  no  va  más  rápido,  sino  que  capta  mucha  menos   humedad.   Si  representamos  la  humedad  del  sólido  con  respecto  a  la   humedad  relativa  del  aire,  vemos  las  definiciones  anteriores.   La  humedad  por  encima  del  100%  es  la  humedad  desligada  y   por  debajo  es  la  ligada.     Si  fijamos  un  valor  determinado  de  humedad   relativa,  vemos  en  la  gráfica  la  humedad  en   equilibrio  del  sólido  con  el  aire  en  función  de  su   humedad  relativa.  Es  un  valor  inherente  al   sólido,  depende  de  que  sea  más  o  menos   higroscópico.   A  humedad  por  encima  del  valor  en  equilibrio,   es  la  humedad  libre.     Si  desecamos  un  sólido  por  debajo  de  la   humedad  en  equilibrio,  el  material  pierde  su   agua.  Cuando  se  deja  en  contacto  con  el  aire  ambiental,  vuelve  a  la  humedad  en  equilibrio.     Podemos  desecar  un  material  recién  granulado  higroscópico.  Luego  se  baja  la  humedad  relativa  del  aire  para   que  no  vuelva  a  captar  agua  del  ambiente.  Se  consigue  que  el  material  se  mantenga  con  el  contenido  en  agua   que  queremos.       Estudios  dinámicos  del  secado   Las  fases  de  Newitt  dicen  cómo  evoluciona  un  material  cuando  se  va  secando.  Si  tenemos  partículas  rodeadas   de  agua,  estamos  en  un  estado  goticular.  Primero  se  elimina  el  agua  de  la  superficie,  llegamos  a  un  estado   capilar.  Las  partículas  están  en  capilares  sujetos  por  la  presión  superficial  del  agua.  Si  quitamos  más  agua,   llegamos  al  estado  funicular  y  luego  al  pendular  (quedan  algunos  puentes  de  agua  que  sujetan  las  partículas).   Si  sobrepasamos  el  estado  pendular,  el  material  se  calienta  demasiado,  podemos  llegar  a  calcinarlo.       3         Si  representamos  la  humedad  remanente  del  sólido  frente  al  tiempo  de  secado,  tenemos  una  gráfica   descendente.  La  zona  inicial  es  el  periodo  de  inducción,  el  material   se  está  acomodando  y  se  distribuye  el  aire  caliente.  El  periodo   anticrítico  es  una  caída  lineal.  Hay  un  punto  crítico  del  secado  entre   el  periodo  anticrítico  y  el  periodo  postcrítico.     En  el  punto  crítico  se  dispara  la  temperatura  del  material  porque   está  en  una  zona  en  la  que  se  evapora  agua.  El  calor  latente  de   cambio  de  estado  se  roba  del  material.  Se  compensa  la  pérdida  de   energía  con  el  aporte  de  aire  caliente.  En  el  punto  crítico  no  se   compensa  la  pérdida  de  agua  con  el  aporte  del  aire  caliente.     Hay  planteamientos  matemáticos  que  calculan  el  punto  crítico.       Reciclado  del  aire  de  secado   Algunos  equipos  de  secado  de  materiales  pueden   reciclar  el  aire.     Tenemos  un  aire  de  entrada  con  una   determinada  humedad  relativa  a  una   temperatura  determinada.  Si  se  calienta  este  aire   en  los  equipos  de  desecadores  en  resistencias,  la   humedad  absoluta  no  se  modifica,  pero  sí  la   relativa,  que  disminuye.  Cuando  se  calienta  el   aire,  aumenta  su  capacidad  de  captación  de  agua,   por  eso  la  gráfica  sube.  El  aire  caliente  se  pone  en   contacto  con  el  material  a  desecar.  Se  vuelve  un   poco  más  frío  y  se  carga  parcialmente  de   humedad,  la  roba  al  sólido.  Sube  por  las  líneas  de   enfriamiento  adiabático.  Si  se  expulsa  del  equipo  e  ingresa  nuevo  aire,  no  se  aprovecha  bien  el  aire  utilizado.   El  salto  térmico  del  aire  es  mucho  menor.  Esto  supone  un  gran  ahorro  energético.     Ventajas:   -­‐  Tiempo  de  desecación  menor,  son  equipos  más  rápidos.     -­‐  Mayor  ahorro  energético.   -­‐  Se  forman  menos  costras  en  la  superficie  (no  se  deseca  más  la  parte  de  arriba  del  granulado  que  la  de   abajo).     -­‐  Tenemos  menos  problemas  de  contaminación  porque  expulsamos  menos  aire  al  medio  ambiente.       Equipos  de  secado  utilizados  en  la  industria  farmacéutica   -­‐  Sistemas  estáticos:  el  material  permanece  inmóvil.  Está  distribuido  sobre  una  superficie.     -­‐  Sistemas  dinámicos:  el  material  se  mueve.     Si  el  granulado  es  muy  frágil  y  deformable  nos  interesa  dejarlo  quieto,  en  un  sistema  estático.   Para  un  material  poco  friable,  que  aguante  el  movimiento,  nos  interesa  un   sistema  dinámico,  que  es  más  rápido.     Sistemas  estáticos   Armario  desecador  de  bandejas:   Tiene  resistencias  en  la  parte  de  abajo  por  donde  entra  el  aire  frío  y  seco   del  exterior.  Unos  ventiladores  impulsan  el  aire  a  las  muestras  que  están   en  la  bandeja.  Por  la  parte  superior  escapa  el  aire  que  ha  robado  la   humedad  del  material.       4       Túnel  desecador  de  bandejas:   Las  bandejas  se  van  moviendo  a  través  de  un  túnel.  Van  enganchadas  unas  a  otras  y  se  mueven  despacio.   Entran  por  un  lado  y  salen  por  otro.  Se  puede   calcular  el  número  de  horas  que  necesitan   para  que  se  seque  la  sustancia.  Funciona  muy   bien  en  continuo.  El  aire  caliente   parcialmente  cargado  de  humedad  se  puede   reciclar.  Se  junta  con  aire  caliente  y  seco   nuevo.  Es  un  sistema  en  contracorriente,  lo   que  disminuye  el  tiempo  de  secado.  Se  usa   cuando  tenemos  muchos  kilos  de  granulado   para  desecar.     Desecador  de  banda  sin  fin:   Tenemos  una  banda  sin  fin  perforada  a  través  de  la  que  se  deposita  el  material.  Pasa  por  un  túnel  con  aire   caliente  o  pasa  por  debajo  de  lámparas  infrarrojas.  Los  infrarrojos  se  usan  menos  porque  gastan  mucha   energía.     Sistemas  dinámicos   Desecadores  de  rodillos:   Se  utilizan  más  en  industria  alimentaria.  En  farmacia  se  usan  en  el  desecador   primario  de  drogas.  Tenemos  una  tolva  con  2  rodillos  en  la  parte  de  abajo   que  giran  en  direcciones  opuestas.  Los  rodillos  están  calefactados.  La  masa   semisólida  pasa  por  las  aberturas  y  se  deposita  sobre  el  molino.  Se  forma   una  costra  de  material  de  secado  en  el  cilindro  y  una  espátula  lo  recoge.       Turbo-­‐desecador:   Tenemos  un  sistema  circular  con  una  serie  de  bandejas  perforadas  en  la  parte   central.  Las  bandejas  tienen  unas  espátulas  que  giran  y  barren  lo  que  hay   encima  de  la  bandeja.  El  material  cae  por  la  tolva  de  arriba,  se  deposita  en  la   bandeja  y  se  deseca.  Por  un  orificio  cae  de  bandeja  en  bandeja  poco  a  poco   gracias  a  las  espátulas  giratorias.  En  el  centro  tenemos  una  turbina  que  lanza   aire  caliente  hacia  la  parte  lateral.       Pueden  tener  lámparas  infrarrojas  en  los  laterales  para  calentar  continuamente   el  aire.  Son  sistemas  bastante  rápidos.       Desecadores  Wurster  de  lecho  fluido:   Son  sistemas  muy  versátiles,  porque  se  usan  para  desecar,  granular,  recubrimiento,  pelletización  (granulados   redondos).     Es  un  tubo  con  varias  cámaras  verticales.  Tienen  un  contenedor  inferior  móvil  que  se  puede  llevar  a  la  zona  de   pesadas  para  pesar  el  material  a  desecar.  Se  insufla  por  la  parte  inferior  aire  caliente.  Se  consigue  un  sistema   de  lecho  fluido;  el  material  se  levanta  por  el  aire.  Se  forma  una  cascada  de  material.     La  desecación  es  muy  rápida.     Hay  una  cámara  de  expansión  en  la  que  el  material  se  mueve  en  libertad.  El  aire  caliente  es  lo  suficientemente   potente  para  levantar  todo  el  material.  Por  la  parte  de  arriba  se  recoge  el  aire  más  frío.   La  turbohélice  puede  estar  arriba  o  abajo.     5       Encima  de  la  cámara  de  secado  hay  filtros  de  manga.  Se  hinchan  como  un  guante  para  que  salga  el  aire,  pero   que  no  permiten  que  se  escapen  las  partículas.       Balances  material  y  energético  del  proceso  de  desecación         R  en  atm·∙L/K·∙mol  f*  en  mmHg   Pm  H2O  =  18                 Si  tenemos  un  armario  desecador  con  un  aire  de  entrada  y  un  aire  de  salida  húmedo  y  frío,  cada  uno  tiene  su   temperatura.     Gramos  de  agua  que  se  eliminan  en  el  proceso:           6       Procedimientos  especiales  de  desecación:  atomización  y  liofilización     Atomización   Es  una  operación  farmacéutica  de  desecación  en  frío  previa  dispersión  de  la  muestra  en  un  vehículo  líquido  y   en  un  aerosol.     Se  dispersan  las  partículas  en  un  vehículo  líquido  y  se  nebulizan  en  forma  de  aerosol.  Se  ponen  en  contacto  en   contracorriente  con  aire  muy  caliente  durante  un  corto  periodo  de  tiempo.  Se  produce  la  desecación  de   manera  muy  rápida.  Se  conoce  también  como  desecación  en  aerosol  o  spray-­‐drying.       Esquema  general  de  un  equipo  atomizador   Hay  una  cámara  de  atomización  que  normalmente  tiene  forma   tronco-­‐cónica  donde  se  produce  la  atomización  y  una  parte   inferior  donde  se  recogen  las  partículas  desecadas.  Hay  una   entrada  de  aire  caliente  hacia  arriba.  Arriba  hay  un  sistema  de   nebulización  en  el  que  se  dispersa  la  formulación  líquida  en  forma   de  aerosol.  Por  la  parte  inferior  tenemos  la  descarga  del  producto.     Por  la  parte  central,  en  contracorriente,  se  insufla  aire  muy   caliente.  En  dirección  opuesta  se  dispersa  el  material  en  forma  de   aerosol  suspendido  o  disuelto.  Para  dispersarlo,  hay  una  boquilla   con  aire  comprimido  y  el  material  sale  en  forma  de  spray.  La   desecación  es  prácticamente  inmediata.     También  se  puede  hacer  por  discos  centrífugos.  Por  arriba  se   dejan  caer  gotas  que  chocan  con  un  plato  que  va  a  gran  velocidad   y  se  nebuliza  en  forma  de  aerosol.       Parámetros  críticos  en  el  proceso  de  atomización  Examen   Tenemos  el  producto  en  forma  de  aerosol  nebulizado  en  contracorriente  con  aire  caliente.  Tenemos  que   controlar  el  diámetro  de  las  gotículas  nebulizadas,  nos  interesa  que  sean  pequeñas  para  que  la  superficie  de   contacto  sea  más  grande  y  la  desecación  más  rápida.     Se  consigue  modificando  los  parámetros  de  trabajo  del  sistema  de  nebulización:  caudal  de  aire,  presión,   tensión  superficial  de  la  nebulización  (si  es  muy  alta  habrá  gotas  muy  grandes,  se  incorpora  un  tensoactivo   para  hacerlas  más  pequeñas),  temperatura  del  aire  de  la  parte  inferior,  flujo  de  aire  (M),  tiempo  de   permanencia  del  sólido  con  el  aire  (tp).  Interesa  una  velocidad  determinada  que  impida  que  la  muestra  nunca   llegue  a  calentarse.  Como  el  calor  específico  del  aire  es  muy  pequeño,  el  aire  se  enfría  muy  rápido  al  vaporizar   el  agua  (le  roba  el  calor)  que  necesita  un  aporte  del  calor  latente  para  pasar  a  estado  vapor.  Esto  significa  que   con  muy  poca  cantidad  de  agua  evaporada,  se  enfría  mucho  aire.  
   Si  no  se  controlan  bien  los  parámetros,  la  muestra  se  carboniza  por  las  altas  temperaturas.     Si  trabajamos  con  un  aire  a  300ºC  y  tenemos  la  muestra  en  una  solución  acuosa:   Cv  (agua)=537kcal/kg     Ce  (aire)=0,24kcal/kgºC   Para  enfriar  un  aire  de  300ºC  hasta  50ºC:  Q=250ºC·∙0,24=60kcal/kg   Con  que  robe  1kg  de  aire  60kcal,  se  enfría  250ºC.     Evaporación  del  agua:  1kg  agua  roba  537kcal  del  aire  caliente  de  abajo.   60kcal  necesarias  para  enfriar  1kg  aire   537kcal  se  enfría  ®  9kg  de  aire   Nebulizamos  la  muestra  por  arriba,  pero  esta  no  entra  en  contacto  con  aire  a  300ºC  porque  se  enfría  de   forma  muy  brusca.  Cuando  entra  en  contacto  con  la  muestra,  hablamos  de  un  aire  a  50ºC  aprox.     Por  eso  hay  que  saber  el  aporte  específico  de  aire  y  de  muestra.       Liofilización   Sistema  de  desecación  que  consiste  en  la  eliminación  total  o  casi  total  del  agua  contenida  en  un  material   mediante  congelación  del  agua  y  posterior  sublimación  del  hielo.       7       Un  material  biológico  liofilizado  conserva  sus  características  en  atmósfera  inerte,  aunque  pierde  su  agua  de   constitución.  Una  sustancia  liofilizada  tiene  mucha  menos  agua  de  la  que  debería  tener  en  equilibrio;  se   convierte  en  un  material  higroscópico.       En  la  liofilización  tenemos  una  primera  fase  en  la  que  se  congela  la  muestra  bajando  la  temperatura.  Después   se  hace  una  sublimación  bajando  la  presión  por  debajo  del  punto  triple.   Aquí  se  hace  un  ligero  aumento  de  temperatura  para  pasarlo  a  vapor.   Para  eliminar  el  poco  de  agua  remanente,  tenemos  una  desecación   secundaria  en  la  que  se  mantiene  la  muestra  un  tiempo  elevando  un   poco  la  temperatura  a  baja  presión.     Fases:   1.   Congelación  (AàB)   2.   Desecación  primaria  (BàCàD):  se  elimina  más  del  90%  del  agua.   3.   Desecación  secundaria  (DàE):  eliminación  del  resto  del  agua.   La  liofilización  se  conoce  en  inglés  como  freeze-­‐drying.     Tenemos  un  vial  de  liofilización  con  un  tapón  elástico  (elastómero)  que  tiene  una  salida  para  que  salga  el   vapor  de  agua.  Al  medio  líquido  se  le  transmiten  unas  frigorías  (igual  que  calorías,  pero  en  sentido  negativo)  y   se  consigue  que  la  muestra  se  convierta  en  hielo.  Este  baja  la  presión  mucho  y  por  debajo  del  punto  triple  se   empieza  a  calentar.  El  hielo  sublima  formando  un  frente  de  sublimación.  El  agua  se  va  evaporando  y  se   obtiene  el  producto  liofilizado  totalmente  sólido.  La  última  fase  es  el  cerrado  del  vial,  normalmente  se  hace  de   forma  automática  en  atmósfera  inerte.  El  acondicionamiento  es  la  última  fase.       Evolución  gráfica  de  la  presión  y  la  temperatura  durante  un  proceso  de  liofilización   Registramos  la  temperatura  frente  al  tiempo.     Un  liofilizador  tiene  sondas  que  controlan  la   temperatura  y  la  presión  para  formar  gráficas.   Inicialmente  la  muestra  está  a  20ºC  (punto  A).  Primero   se  pone  en  marcha  el  sistema  de  congelación,  con  lo   que  la  muestra  queda  totalmente  congelada  (punto  B).   Tenemos  una  ligera  subida  con  el  proceso  de   desecación  primaria.  Al  final  de  D  tenemos  un  ligero   aumento  de  temperatura.  Hasta  E  tenemos  un   aumento  de  la  temperatura  de  la  muestra  hasta  la   temperatura  inicial.     En  el  mismo  diagrama  podemos  representar  lo  que  dan   las  sondas  de  presión.     En  el  punto  A  tenemos  una  presión  de  1atm,  que  se   mantiene  hasta  el  punto  B.  A  partir  de  este  punto  se   baja  mucho  la  presión  con  bombas  de  vacío  hasta  10-­‐3-­‐ 10-­‐4  Torr.  Cuando  están  los  viales  cerrados,  se  restablece  la  presión  en  la  cámara  de  liofilización  y  se  puede   abrir  la  puerta  estanco  del  equipo.     Las  gráficas  se  mantienen  como  documentación  de  lote  (Batch  Record).  Se  saben  exactamente  los  tiempos,   presiones  y  temperaturas  que  se  han  alcanzado.       Diseño  general  de  un  equipo  liofilizador   Necesitamos  una  cámara  cerrada  de  acero  (compartimento  estanco)  en  la  que  se  colocan  las  muestras  en  un   sistema  de  soportes.  Se  tiene  que  poder  transmitir  frío  y  calor.  Puede  circular  un  líquido  refrigerado  para   liofilizar  la  muestra  y  que  se  pueda   calentar  con  unas  resistencias.  El   sistema  debe  estar  conectado  a  una   bomba  de  vacío  muy  potente  para   bajar  la  presión.  El  vapor  que  se  va   produciendo  ocupa  mucho  espacio  a   presiones  tan  bajas.  Si  tenemos     8       mucho  vapor  se  puede  dañar  la  bomba  de  vacío  y  rompe  el  vacío.  Esto  se  evita  con  una  cámara  de   condensación  (trampa  de  frío).  Es  un  sistema  de  refrigeración  por  la  que  circula  un  fluido  refrigerante  para   conseguir  que  el  vapor  pase  a  sólido  de  nuevo.  Se  forma  hielo  y  se  protege  así  la  bomba  de  vacío.  Todo  el   líquido  de  la  muestra  queda  retenido  en  la  cámara  de  condensación.     En  la  cámara  de  sublimación  tenemos  el  agua   líquida.  Al  bajar  la  temperatura  se  convierte   en  hielo.  Al  bajar  la  presión  y  subir  la   temperatura  se  hace  vapor.     En  la  cámara  de  condensación,  el  vapor  se   condensa  en  forma  de  hielo.  Al  disminuir  la   presión  y  la  temperatura,  pasamos  a  la  forma   sólida  atravesando  la  línea  de  sublimación.     Se  tiene  que  cumplir:  presión  en  la  cámara  de   sublimación  >  presión  en  la  cámara  de   condensación.   Temperatura  en  la  cámara  de  sublimación  >>   temperatura  en  la  cámara  de  condensación       Gran  parte  de  las  vacunas  se  liofilizan,  al  igual   que  las  proteínas  recombinantes.  Es  la  mejor   forma  de  estabilizar  proteínas.       Motor  de  la  liofilización  Examen   El  motor  fisicoquímico  del  proceso  de  la  liofilización  es  la  relación  de  presiones  y  temperaturas  que  se  tiene   que  producir  para  que  la  liofilización  se  lleve  a  cabo  de  manera  eficaz.  La  presión  de  vapor  del  hielo  a  la   temperatura  de  sublimación  es  mayor  que  la  presión  de  la  cámara  de  sublimación,  que  es  mayor  que  la   presión  en  la  cámara  de  condensación,  que  es  mayor  que  la  presión  de  vaporización  del  hielo  a  la   temperatura  de  condensación.     En  la  cámara  de  secado,  el  líquido  pasa  a  hielo.  Al  bajar  la  presión  y  subir  la  temperatura,  el  sólido  pasa  a   vapor  directamente.  Esto  es  gracias  a  que  estamos  por  debajo  del  punto  triple.  Si  no  tenemos  el  suficiente   grado  de  vacío,  el  hielo  volvería  a  estado  líquido.     El  95%  del  gas  formado,  que  se  encuentra  en  la  cámara  de  condensación,  cuando  choca  con  algo  a  menor   presión  y  temperatura,  va  hacia  izquierda  y  abajo  en  la  gráfica  (en  diagonal),  atravesando  de  nuevo  la  línea  de   condensación.  Por  eso  queda  el  hielo.     La  presión  de  la  cámara  de  sublimación  es  menor  que  la  presión  de  vapor  a  la  temperatura  a  la  que  se   produce  la  sublimación  (Pv  subl).  La  presión  de  la  cámara  de  condensación  es  mayor  que  la  presión  de  vapor  a   la  temperatura  que  está  la  cámara  de  condensación  (Pv  cond).  Debemos  mantener  esta  relación  de  presión  y   temperatura  para  que  la  sublimación  sea  correcta.     Necesitamos  liofilizadores  muy  potentes  y  precisos,  para  que  hagan  mucho  vacío  y  suban  y  bajen  a   temperaturas  muy  extremas.  Deben  ser  precisos  para  que  se  mantengan  las  proporciones  entre  presiones.   Son  equipos  caros  porque  son  equipos  de  precisión.       Equipos  liofilizadores   Equipos  a  escala  piloto:  requieren  congelación  previa  auxiliar   -­‐  Sistemas  de  ``dedo  frío´´   -­‐  Liofilizadores  de  unión  múltiple   -­‐  Liofilizadores  de  unión  única   -­‐  Liofilizadores  mixtos   Equipos  a  escala  industrial:   -­‐  Liofilizadores  de  unión  única  (diferentes  diseños  y  configuraciones)     Sistemas  de  ``dedo  frío´´   Tenemos  un  contenedor  de  acero,  metacrilato  o  cristal  muy  grueso,   que  admite  bajas  presiones.  Se  colocan  las  muestras  a  liofilizar  que   deben  estar  previamente  congeladas.  También  se  pueden  colocar     9       las  muestras  y  dejar  caer  por  un  lateral  nitrógeno  líquido.  Todas  las  muestras  se  congelan.  Se  cierra  el  sistema   y  se  pone  en  marcha.  Se  baja  la  presión  y  se  sublima  la  muestra.  El  agua  en  forma  de  vapor  es  capturada  por   un  vaso  en  la  parte  de  arriba  que  actúa  como  trampa  de  frío.  Está  lleno  de  alcohol.  Tenemos  una  sonda   frigorífica  (dedo  frío)  por  la  que  circula  un  refrigerante  para  transmitir  frigorías.  Tenemos  alcohol-­‐ superenfriado.  El  hielo  se  pega  a  la  cubeta  y  no  escapa  (no  daña  la  bomba  de  vacío).       Liofilizadores  de  unión  múltiple   Tenemos  una  base  donde  está  alojada  la  bomba  de   vacío,  el  sistema  frigorífico  y  los  controles  del  equipo.   Encima  de  esta,  está  la  trampa  de  frío  con  el   refrigerante.  Pegado  a  la  cámara  tenemos  muchas   salidas,  cada  una  con  un  grifo  individual.  Se  colocan  los   frascos  con  la  muestra  que  está  previamente   congelada,  aunque  algunos  equipos  pueden  congelar.  Si   los  frascos  son  de  gran  tamaño,  son  botellas  que  se   congelan  girando  en  una  cubeta  con  un  líquido   refrigerante.  El  hielo  formado  se  queda  en  las  paredes.   Así  la  superficie  de  contacto  es  mayor  y  la  liofilización  es   más  eficaz.  Baja  la  presión,  luego  se  aumenta  la   temperatura  un  poco  y  el  agua  se  queda  pegada  en   forma  de  hielo  en  la  trampa  de  frío.     Es  de  unión  múltiple  porque  se  colocan  varias   botellas  con  la  muestra.     Liofilizadores  mixtos   Tienen  el  condensador  con  el  refrigerante.  Tienen   posibilidad  para  conectar  frascos  individuales  o  se   conecta  con  una  cámara  de  desecación  superior   con  bandejas  para  colocar  las  muestras  a  granel.     Liofilizador  industrial   Normalmente  tenemos  una  zona  de  producción  y   una  zona  de  servicio  separada  (donde  entran  los   mecánicos).  La  zona  de  producción  es  una  cámara  estéril  normalmente  porque  los  liofilizados  suelen  ser  para   sistemas  parenterales.  Los  técnicos  deben  llevar  ropa  estéril.  La  gente  que  está  en  la  zona  estéril  solo  tiene   una  puerta  de  carga  y  descarga.  El  sistema  liofilizador  está  en  la  zona  de  servicio.  En  la  zona  de  producción   también  hay  controles.     La  cámara  de  secado  tiene  las  muestras   normalmente  en  viales  colocados  sobre   bandejas  de  transmisión  térmica   (transmiten  frío  y  calor).  Esto  está   conectado  a  la  cámara  de   condensación  con  un  compresor  y  un   refrigerante.  Al  otro  lado  hay  un  grupo   de  vacío  (grupo  de  bombas).       Sistemas  con  cámara  de  desecación  rotatoria  para  liofilización  dinámica   Además  de  hacer  el  vacío,  giran.  Sirven  para  la  liofilización  a  granel,  no  va  en  viales.  El  material  rueda  y  se   liofiliza.  La  ventaja  es  que  al  estar  en  movimiento,  la  superficie  de  contacto  es  mayor  y  la  desecación  es  más   rápida.  Además,  se  esferonizan  las  partículas.  Tiene  buena  fluidez,  humedad  residual  del  2%,  densidad  en   bruto  0,18g/cm3,  libre  de  polvo,  rendimiento  alto  y  distribución  de  tamaño  de  partículas  muy  estrecho   (población  homogénea).       Los  sistemas  de  carga  y  descarga  pueden  ser  manuales  o  automáticos.  Los  automáticos  son  ventanas  en  la   parte  inferior  por  las  que  un  robot  introduce  las  muestras.  En  la  manual  se  meten  las  muestras  una  a  una.     10       Fase  de  congelación   Es  la  fase  más  compleja  de  todas.   Si  representamos  gráficamente  durante  la   temperatura  frente  al  tiempo,  obtenemos  una   curva.  Se  le  transmiten  frigorías  a  la  muestra.  Si   tenemos  agua  a  20ºC,  al  llegar  a  0ºC  nos   quedamos  en  esta  línea,  porque  a  0ºC  utiliza  las   frigorías  que  se  le  aportan  para  congelarse.  Hay   que  suministrarle  un  calor  extra  para  pasar  a  hielo   (cambio  de  estado).     Se  congela  una  muestra  que  tiene  agua   (disolución  acuosa).  Baja  la  temperatura,  alcanza   los  0ºC,  atraviesa  la  línea,  empieza  a  congelarse  y   tenemos  una  zona  de  superenfriamento  o   subfusión.  En  esta  zona  ya  hay  hielo  (por  eso  baja  la  temperatura),  pero  todavía  tenemos  agua  líquida  en  el   medio.  Llega  un  punto  en  el  que  empieza  la  nucleación  (tenemos  núcleos  de  hielo).  Pasado  un  tiempo   empieza  el  proceso  de  congelación  completo.  Finalmente  tenemos  la  solidificación  total.     La  subfusión  implica  que  el  agua  se  congela  a  0ºC,  pero  una  solución  acuosa  no.     Ley  de  Raoult:  la  presión  de  vapor  de  una  disolución  es  menor  que  la  del  solvente  puro  a  una  cierta   temperatura.  Si  tenemos  una  solución  acuosa,  a  mayor  concentración,  más  se  abre  la  horquilla.  El  agua  hierve   a  100ºC,  pero  una  solución  acuosa  puede  necesitar  110ºC.  El  agua  pura  se  congela  a  0ºC,  pero  una  solución   acuosa  puede  necesitar  -­‐10ºC.       El  descenso  crioscópico  es  lo  que  provoca  el  proceso  de  subfusión.  Al  disminuir  la  temperatura,  hay  una  parte   de  agua  que  está  empezando  a  congelarse.  Este  agua  se  congela,  pero  si  hay  proteínas  no  se  congelan.  Se   forman  núcleos  de  cristal  de  agua  pura.  El  soluto  se  concentra  porque  se  estamos  quitando  disolvente,  por   eso  la  concentración  aumenta  cada  vez  más  y  la  temperatura  de  congelación  es  cada  vez  más  baja.  Podemos   tener  vetas  de  agua  en  el  interior  si  no  se  controla  bien  la  congelación.   Provoca  el  fenómeno  de  ``puffing´´.  Los  viales  están  dentro  del  liofilizador   y  saltan  los  tapones.  Si  tenemos  una  proteína  recombinante  muy  cara,   podemos  perderla  al  saltar  los  tapones.     El  proceso  de  ``puffing´´  se  da  porque  creemos  que  estamos  en  la  zona  de   hielo  y  podemos  bajar  la  presión.  Sin  embargo,  hay  una  parte  que  está  en   la  zona  líquida  y  al  bajar  la  presión  el  agua  hierve.     El  hielo  es  uno  de  los  mejores  aislantes  térmicos  que  existen.  Si  en  el   interior  quedan  gotículas  de  agua  líquida,  las  frigorías  aportadas  desde  el   exterior  no  le  llegan.  Debemos  congelar  hasta  estar  seguros  de  que  la   muestra  está  completamente  congelada.     El  descenso  crioscópico  se  ve  en  una  gráfica.  Cuando  nos  acercamos  a  los   0ºC,  hay  parte  de  agua  a  esta  temperatura,  aunque  no  toda.  Cuando   sobrepasamos  esta  temperatura,  todo  el  agua  es  hielo.       El  suero  fisiológico  es  NaCl  disuelto  en  agua  al  0,9%.  Es  isotónico  con  el  plasma  sanguíneo.  Se  mantiene  sin   congelar  nada  a  los  0ºC.  A  partir  de  -­‐0,52ºC  tenemos  un  descenso  crioscópico  y  empezamos  a  tener  hielo.   Sigue  estando  en  un  medio  líquido.  Aumenta  progresivamente  el  porcentaje  de  masa  congelada.  A  -­‐10ºC,  el   90%  de  la  masa  está  congelada.  Esto  es  porque  conforme  se  congela  la  masa,  se  va  eliminando  agua  del   medio.  Aumenta  la  concentración  de  NaCl  y  el  descenso  crioscópico  es  cada  vez  mayor.  La  temperatura  a  la   que  el  100%  de  la  masa  está  congelada  formando  un  cristal  eutécnico  (mixto)  formado  por  cristales  de  agua   congelada  y  de  soluto  es  la  temperatura  de  eutexia.  Tenemos  que  alcanzar  esta  temperatura  para   asegurarnos  de  que  toda  la  masa  está  congelada.       Caracterización  térmica  de  un  producto  a  liofilizar   Las  temperaturas  más  importantes  que  hay  que  controlar  son:  temperatura  de  congelación  de  la  muestra,  de   fusión,  de  eutexia  (teu),  de  transición  vítrea  (tgt)  y  de  colapso  (tco).     11       Las  temperaturas  de  congelación  y  de  fusión  se  caracterizan  por  la  calorimetría  diferencial  de  barrido.  Es  un   equipo  capaz  de  medir  muy  bien  la  temperatura  que  absorbe  o  desprende  una  muestra  en  un  proceso.     La  temperatura  de  eutexia  es  aquella  en  la  que  se  consigue  que  el  total  de  la  masa  esté  congelada   formándose  un  cristal  mixto  entre  los  sólidos  precipitados  y  los  cristales  de  agua.  Si  hay  sustancias  que  no   cristalizan  como  las  proteínas,  adquieren  estructura  vítrea.   La  temperatura  de  transición  vítrea  es  para  aquellas  sustancias  que  no  cristalizan  al  congelarse:  temperatura   en  la  que  se  consigue  que  la  totalidad  de  la  masa  esté  solidificada,  formando  una  estructura  vítrea  amorfa.     La  temperatura  de  colapso  es  aquella  por  encima  de  la  cual  se  desmorona  la  estructura  de  la  pastilla  por   bloquearse  la  salida  del  agua  en  el  frente  de  sublimación.  Inicialmente  tenemos  una  muestra  acuosa.  Después   se  administran  frigorías  y  se  congela  el  100%.  Al  calentar  a  presión  muy  baja,  empieza  a  sublimarse  por  abajo.   Se  forma  un  frente  de  sublimación  por  arriba  y  el  hielo  va  desapareciendo  para  quedar  al  final  la  pastilla   sólida.  Si  esta  estructura  se  desmorona,  se  produce  el  colapso.  Ocurre  cuando  el  producto  se  ablanda,  pasa  de   un  estado  vítreo  a  viscoso.  Se  da  en  sustancias  amorfas  a  temperaturas  entre  1-­‐3ºC  por  encima  de  la   temperatura  de  transición  vítrea.  Si  lo  vemos  al  microscopio,  se  ve  un  frente  de  sublimación,  la  zona  de  hielo,   la  zona  de  secada  y  las  zonas  de  colapso.  El  microscopio  es  un  lio-­‐microscopio.  Esto  produce  un  riesgo  elevado   de  puffing.  Además,  hay  una  posible  pérdida  de  producto  que  se  queda  en  las  paredes  del  vial.  Son  más   difícilmente  reconstituibles.       Técnicas  de  estudio  Examen   Utilizamos  el  DSC  (calorimetría  diferencial  de  barrido)  o  ATD  (análisis   térmico  diferencial).   El  primero  tiene  una  cápsula  en  la  que  se  coloca  una  cantidad  de  muestra.   Se  congela  previamente  y  se  calienta  muy  poco  a  poco,  viendo  las  posibles   absorciones  o  desprendimientos  de  calor.  Según  se  va  calentando  podemos   encontrar  picos  en  las  gráficas.  Si  son  hacia  abajo  son  endotérmicos.  Se   corresponden  al  punto  de  congelación  del  agua  (0ºC)  y  a  la  temperatura  de   transición  vítrea.  La  estructura  vítrea  ha  empezado  a  fundirse.     Se  mide  la  temperatura  de  fusión  y  se  pueden  medir  las  temperaturas  de   eutexia  y  trasmisión  vítrea,  aunque  la  de  eutexia  se  mide  mejor  por  conductimetría.     El  eutexímetro  mide  la  temperatura  de  eutexia.  Congela  la  muestra  y  ve  cómo  se   produce  el  paso  de  corriente  cuando  se  descongela.  También  se  puede  hacer  al   revés.  Tenemos  dos  pocillos  de  acero  inoxidable  en  los  que  se  coloca  la  muestra.   Hay  una  sonda  de  temperatura  en  uno,  y  en  el  otro  una  sonda  de  resistencia   (resistencia  al  paso  de  corriente).  En  la  placa  hay  un  circuito  por  el  que  puede   circular  un  refrigerante.  Si  queremos  descongelar  la  muestra  hay  un  sistema  de   resistencia  para  trasmitir  calor.     Primero  se  enfría  la  muestra  y  llega  un  momento  en  el  que  se  forma  hielo;   aumenta  la  resistencia  eléctrica.  Conforme  se  enfría,  se  va  formando  más   hielo  y  mayor  es  la  resistencia  al  paso  de  corriente  (el  hielo  es  muy   resistente  al  paso  de  la  corriente).  Llega  un  momento  en  el  que  la   resistencia  no  sigue  subiendo,  es  cuando  tenemos  el  100%  de  la  masa   congelada,  marca  la  temperatura  de  eutexia.  Se  quita  el  nitrógeno  líquido   y  el  hielo  empieza  a  fundirse.  La  resistencia  tiene  una  caída  a  una   temperatura  dada.  No  vuelve  por  el  mismo  camino  en  la  gráfica,  hay  un   ciclo  de  histéresis.  La  temperatura  de  eutexia  está  en  una  zona.  Cuando  se   ha  caracterizado  la  muestra,  se  congela  para  que  alcance  10ºC  menos  de   la  temperatura  de  eutexia  para  tener  un  margen  de  error.       El  liomicroscopio  es  un  microscopio  que  lleva  acoplado  un  liofilizador  en  miniatura.  La  celda  funciona  como   tal.  La  muestra  está  en  un  pocillo.  En  la  celda  hay  un  refrigerante  y  resistencias.  También  se  puede  hacer   vacío.  Se  prueban  diferentes  condiciones  de  presión  y  temperatura  para  ver  cómo  se  comporta  la  muestra,  si   se  forma  el  frente  de  sublimación,  si  hay  colapso,  etc.     La  muestra  se  congela,  se  baja  la  presión  por  debajo  del  punto  triple  y  se  calienta.  Con  una  videocámara  se  ve   cómo  evoluciona  la  muestra.       12       Sistemas  de  congelación   •  Autocongelación:  se  utilizan  en  liofilizadores  a  pequeña  escala,  a  veces  en  uso  hospitalario  para  congelar   pequeñas  muestras  de  plasma.  Son  centrífugas  de  vacío.  La  muestra  tiende  a  hervir,  con  lo  que  roba  el  calor   latente  de  cambio  de  estado.  Lo  roba  de  su  alrededor,  con  lo  que  las  partes  del  material  que  pasan  a  hervir   consiguen  que  se  congele  el  resto,  lo  que  tiene  a  su  alrededor.     •  Termotransferencia:  es  la  transmisión  de  frigorías.   o  Mediante  aire  refrigerado:  se  ponen  las  muestras  en  cámaras  en  las  que  se  insufla  aire  muy  frío.  No  se   utiliza  mucho  a  nivel  industrial.     o  Mediante  mezclas  frigoríficas  o  criogénicas:  se  colocan  los  viales  en  bandejas  donde  hay  una  mezcla   criogénica,  transmite  frío  mediante  procesos  de  evaporación,  sublimación,  etc.  El  hielo  seco  es  CO2   comprimido.  A  temperatura  ambiente  sublima.     o  Mediante  máquinas  frigoríficas:  es  lo  que  se  usa  normalmente.  Se  basa  en  el  ciclo  de  Carnot.  Si  a  un  gas  se   le  aumenta  mucho  la  presión  con  determinadas  sustancias,  se  licúa  (se  hace  líquido).  Para  ello  debe  ceder   el  calor  latente  de  licuación,  desprende  calor.  El  líquido,  si  se   baja  la  presión,  pasa  a  gas  de  nuevo.  Se  expande,  para  lo  que   necesita  robar  el  calor  latente  de  cambio  de  estado.  Una   máquina  frigorífica  tiene  un  motor  en  la  parte  de  abajo.  El   compresor  comprime  el  gas  y  lo  mete  en  un  depósito  de  gas   licuado.  Este,  cuando  se  pasa  de  una  cierta  presión,  el  gas  escapa   por  los  serpentines  de  la  máquina  frigorífica.  En  estas  tuberías   roba  el  calor  latente  de  lo  que  hay  en  la  nevera,  que  se  enfría.  El   congelador  tiene  más  serpentines  que  las  neveras.  El  líquido   escapa  por  la  parte  superior  del  circuito  y  vuelve  al  compresor.     Acondicionamiento  final   El  acondicionamiento  final  depende  de  cómo  tenemos  las  muestras.  Pueden  estar  en  bandejas,  ampollas,   frascos  grandes  o  viales.     -­‐  En  bandejas:  tapado  inmediato  en  corriente  de  atmósfera  inerte  (N2).   -­‐  En  ampollas:  cierre  inmediato  por  calor.   -­‐  En  frascos  grandes:  cierre  inmediato  en  corriente  de  atmósfera  inerte.  Se  abre  la  espita  y  entra  atmósfera   estéril,  normalmente  N2  estéril.     -­‐  En  viales  (frascos  pequeños):  cierre  inmediato  en  corriente  de  atmósfera  inerte.  Se  abre  la  espita  y  entra   atmósfera  estéril,  normalmente  N2  estéril.   Se  hace  con  placas  gobernadas  por  electroimanes,  que  pegan  unas  placas  con  otras,  haciendo  que  los  viales   se  cierren.  Se  rompe  el  vacío  y  se  unen  los  imanes.  Se  coloca  la  cápsula  de  aluminio  y  se  etiqueta.     Controles  de  calidad   Controles  en  proceso   Las  temperaturas  se  registran  con  sondas  termopares.  Es  un  electrodo  formado  por  2  materiales.  Se  ve  el   paso  de  corriente  de  uno  a  otro  en  función  de  la  temperatura.  Son  muy  sensibles,  pueden  detectar  décimas  y   centésimas.  Se  ve  la  temperatura  del  producto,  de  las  bandejas,  en  la  cámara  de  desecación  y  de   condensación.  Hay  sistemas  que  meten  sondas  en  las  muestras,  para  ver  la  temperatura  del  hielo  del  interior.     Los  sistemas  sin  cable  de  radiofrecuencia  son  viales  que  se  colocan  como  testigos.  Tienen  un  sensor  unido  a   una  antena.  Mandan  una  señal  de  radiofrecuencia  a  un  detector.     Las  sondas  termopares  se  basan  en  un  efecto  de  conductividad  eléctrica   entre  2  metales.  Un  metal  está  más  frío  que  otro.  Por  diferencia  de   conductividad  entre  ambos  podemos  ver  la  temperatura.     Hay  sondas  muy  precisas  que  miden  la  presión,  son  las  sondas  PIRANI.   Miden  el  grado  de  vacío  por  conductividad  eléctrica.  A  mayor  vacío,   menor  conductividad.  Se  miden  las  presiones  en  las   diferentes  cámaras:  desecación,  condensación  y   entrada  grupo  de  vacío.           13       Registro  de  un  proceso  de  liofilización:   Se  hace  una  carta  de  control  de  registro  de   proceso.  Va  anotando  las  presiones  en  las   diferentes  cámaras.  También  mide  las   temperaturas  de  productos  y  de  elementos   intercambiadores  de  calor  (bandejas).  Esto  genera   una  carta  de  control  final  que  va  fechada  y  firmada   a  mano  o  electrónicamente  por  el  operario   responsable.  Se  guarda  con  la  documentación  del   lote.       Controles  sobre  producto  terminado   Se  hace  el  ensayo  de  humedad  que  se  ve  por  pérdida  por  desecación  a  105ºC:  LD(105)  o  por  el  método   potenciométrico  de  Kavl-­‐Fischer.  Se  añade  un  reactivo  basado  en  piridina  que  cambia  la  potenciometría  de  la   muestra  por  el  contenido  en  agua.  Es  una  volumetría  en  una  cubeta  automatizada.  Se  ponen  los  gramos  de   muestra  y  se  hace  la  volumetría.  Por  potenciometría  se  calcula  el  porcentaje  de  agua  de  la  muestra.     Se  hace  un  control  de  cierre,  sobre  todo  en  los  liofilizadores  de  cierre  automático.  Si  son  medicamentos  de   administración  parenteral,  se  controla  la  esterilidad  y  los  pirógenos.       Excipientes  coadyuvantes  en  el  proceso  de  liofilización   Se  añaden  para  facilitar  la  liofilización.   §  Sustancias  de  carga:  dan  consistencia  al  liofilizado  final.  El  contenido  sólido  que  queda  al  eliminar  el  agua  es   muy  poco,  con  esto  se  tiene  más  masa.  Se  usa  glicina,  manitol.     §  Modificadores  de  la  temperatura  de  eutexia:  si  la  temperatura  es  muy  baja  se  introduce  un  poco  de   hidroxietil-­‐almidón  o  dextrano,  que  tienen  temperaturas  de  eutexia  muy  altas.  Al  mezclarlos,  la  temperatura   total  de  la  mezcla  es  mayor.   §  Sales:  para  mejorar  la  conductividad  térmica.  Se  incorporan  como  isotonizantes.  En  las  inyecciones   parenterales  se  pone  NaCl  para  transmitir  mejor  el  calor  que  el  agua.   §  Tensoactivos:  como  lauril  sulfato  sólido,  que  es  muy  soluble  en  agua.  Se  ponen  en  concentraciones  muy   bajas  porque  al  hacer  vacío  en  la  cámara  de  condensación  se  pueden  formar  espumas.  Se  usan  para  facilitar   la  reconstitución  con  agua.     Tienen  que  ser  compatibles  con  los  componentes  de  la  formulación,  no  provocar  precipitaciones,  no  formar   quelatos,  no  modificar  sustancialmente  el  pH,  ser  atóxicos  y  muy  solubles  en  medios  acuosos.           14       Mezcla  de  sólidos     La  mezcla  (mixture)  se  refiere  al  producto  final;  el  proceso  debe  llamarse  mezclado  (mix)  realmente.  Es  un   proceso  de  gran  importancia  en  tecnología  farmacéutica.   Es  una  operación  básica  farmacéutica  en  la  que  se  consigue  que  dos  o  más  productos  se  aproximen  de  forma   que  un  producto  queda  completamente  en  contacto  y  rodeado  por  el  otro.  Si  tenemos  problemas  de   segregación  podemos  tener  problemas  de  dosificación  si  la  mezcla  no  es  homogénea.       Mecanismos  de  mezclado  de  sólidos   Según  el  mecanismo  de  mezclado  básico:   §  Espatulación:  a  pequeña  escala,  con  una  espátula  se  añade  un  material  sobre  otro.   §  Trituración   §  Tamización:  cuando  necesitamos  incorporar  un  sistema  muy  minoritario  que  queremos  que  se  absorba   sobre  una  superficie,  se  hace  pasar  por  un  tamiz  para  que  el  tamiz  se  distribuya  bien.   §  Volteo     §  Dilución  geométrica:  recurrimos  a  ello  si  tenemos  un  principio  activo  minoritario  (<10%).  El  principio  activo   se  mezcla  primero  con  una  pequeña  cantidad  de  excipiente  equivalente  al  principio  activo  (premezcla).  Esto   se  mezcla  con  otra  parte  de  diluyente  y  así  sucesivamente.       Clasificación  de  las  mezclas  en  función  del  grado  de  interposición:   §  Segregación  completa:  es  una  simulación  en  la  que  hay   elementos  (cuadrados  de  diferentes  colores).  Tienen  igual   tamaño  de  partícula  e  igual  densidad.  En  esta  segregación  están   completamente  separados,  no  hay  mezcla.   §  Mezcla  perfecta  o  mezcla  ideal:  si  tomamos  una  muestra  de   tamaño  de  2  cuadrados,  independientemente  de  dónde  lo   tome,  siempre  tendremos  un  cuadrado  de  cada  componente.   ocurre  igual  si  cogemos  4  o  6  cuadrados,  tenemos  igual  número   de  ambos  componentes.  La  composición  de  la  muestra  es   independiente  del  tamaño  muestral.     §  Mezcla  aleatoria  o  randomizada:  es  lo  que  tenemos   normalmente.  Las  probabilidades  de  encontrar  2  cuadrados   blancos  es  del  25%  si  cogemos  2  cuadrados.  La  probabilidad  de   tener  un  componente  de  cada  es  del  50%.  Si  cogemos  una   muestra  de  25  cuadrados,  podemos  tener  grandes  diferencias   de  composición.  Necesitamos  coger  la  muestra  completa  (100%)   para  obtener  la  proporción  real  (50-­‐50).     Como  la  composición  de  la  muestra  depende  del  tamaño  muestral,  el  objetivo  es  conseguir  una  muestra   aleatoria  en  la  que  tengamos  una  proporción  representativa  a  lo  que  buscamos  en  la  muestra  teniendo  esta   un  tamaño  equivalente  a  la  forma  farmacéutica  final.     La  muestra  aleatoria  debe  poder  ser  subdividida  en  pequeñas  muestras  que  tengan  la  proporción  adecuada   y  que  el  tamaño  de  las  muestras  coincida  con  la  forma  farmacéutica  final.     Si  un  comprimido  de  200mg  tiene  50%  de  principio  activo  y  50%  de  excipientes,  nos  interesa  una  muestra   randomizada  que  esté  lo  suficientemente  bien  mezclada  como  para  que  al  tomar  muestras  de  200mg  nos   salga  una  composición  50-­‐50.     Si  tenemos  un  componente  minoritario,  hay  que   tener  mucho  cuidado  de  que  esté  bien  mezclado.     §  Mezcla  ordenada:  tenemos  una  sustancia   portadora,  como  un  gránulo  de  gran  tamaño,  que  se   ve  rodeado  de  partículas  mucho  más  pequeñas,   como  un  lubrificante  que  se  dispone  en  la  superficie   del  granulado.         15       Procesos  de  segregación  o  desmezcla   Se  estudia  en  función  de  la  espontaneidad  con  la  que  se  produce  el  mezclado.     Si  el  mezclado  es  espontáneo  y  no  requiere  aporte  de  energía,  tenemos  una  tendencia  nula  a  la  segregación   espontánea.  Ocurre  en  líquidos  solubles,  gases  y  sólidos  solubles  en  líquidos.     Si  tenemos  un  mezclado  forzado,  hay  que  aportar  energía,  lo  que  crea  un  sistema  energéticamente  más   cargado.  El  sistema  tiende  a  desprenderse  de  la  energía.  Hay  elevada  tendencia  a  la  segregación  espontánea.   Ocurre  en  líquidos  insolubles  (emulsiones)  y  sólidos  insolubles  en  líquidos  (suspensiones).      Si  la  mezcla  de  sólidos  requiere  un  aporte  de  energía,  pero  tienen  baja  tendencia  a  la  segregación   espontánea,  es  un  mezclado  intermedio.     Casos  de  mayor  segregación  en  sólidos   §  Desplazamiento  de  partículas  adsorbidas  por  otras  de  mayor  afinidad  por  el  portador  en  mezclas  ordenadas.   Si  tenemos  una  partícula  de  celulosa  o  lactosa  con  nitroglicerina  adsorbida  en  la  superficie  e  introducimos   un  lubrificante  muy  liposoluble  (estearato  magnésico),  si  el  lubrificante  tiene  más  afinidad  por  la   nitroglicerina,  la  desplaza.     §  Materiales  poco  cohesivos  (baja  interacción  entre  partículas).  Ocurre  con  bolas  de  vidrio.  Es  muy  fácil   mezclar  los  dos  componentes,  pero  como  no  hay  interacción  entre  las  partículas,  estas  segregan  fácilmente.     §  Materiales  de  granulometría  heterogénea  (diferencias  de  tamaño  y  densidad).  Es  importante  ver  si  la   muestra  es  heterogénea.  Las  partículas  de  tamaño  dispar  suelen  tener  densidades  muy  distintas,  se   desmezclan  muy  fácilmente  si  se  aplican  movimientos  externos.  Ocurre  con  los  movimientos  de  la  tolva  de   máquinas  encapsuladoras,  de  comprimir,  etc.  Cuando  esta  se  mueve,  el  material  menos  denso  queda  arriba   y  el  más  denso  abajo.  Las  primeras  cápsulas  del  lote  estarán  sobredosificadas  y  las  finales  infradosificadas.     En  compresión  directa  tenemos  un  excipiente  preparado  para  ello.  Se  mezcla  con  el  principio  activo  que   suele  ser  un  polvo.  En  la  tolva  se  segregan  ambos  componentes.     Homogeneidad  de  una  mezcla:  índices  de  mezcla  Examen   Para  calcular  los  índices  de  mezcla  y  valorar  el  proceso  de  mezclado,  tenemos  una  mezcladora  de  artesa  fija   que  tiene  una  hélice  en  medio.  Se  pone  la  mezcladora  a  funcionar  y  se  van  tomando  muestras  a  diferentes   alturas  con  un  tubo.  Con  estos  datos  se  construye  una  tabla  a  diferentes  tiempos  con  la  composición  de  la   muestra.     Los  subíndices  indican  el  punto  en  el  que  se  ha  tomado  la  muestra.       16       Con  los  datos  obtenidos  podemos  hacer  el  contenido  medio  inicial  y  a  diferentes  tiempos.  La  media  es  una   medida  de  centralización,  no  de  dispersión.     La  medida  de  dispersión  es  la  desviación  estándar,  se  calcula  en  cada  caso.  La  cuasi-­‐desviación  estándar  o   desviación  estándar  se  eligen  en  función  del  tamaño  muestral.  Si  tenemos  un  tamaño  pequeño  (n<30),   elegimos  la  cuasi-­‐desviación  estándar.  Solo  se  usa  la  desviación  estándar  en  tamaños  muestrales  grandes   (n>30).     La  RSD  (desviación  estándar  relativa)  o  coeficiente  de  variación  es  la  desviación  estándar  relativa  al  valor   medio.     x  -­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐100%   sn-­‐1-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐RSD   Si  vamos  mezclando  una  muestra,  el  coeficiente  de  variación  irá  disminuyendo  a  lo  largo  del  tiempo,   conseguimos  que  la  muestra  sea  cada  vez  más  homogénea.     A  partir  de  un  tiempo  determinado,  la  desviación  estándar  empieza  a  oscilar.  A  veces,  a  partir  de  un  cierto   tiempo  encontramos  una  subida  de  desviación  estándar.  Si  seguimos  confiriendo  al  material  el  mismo   movimiento  a  las  mismas  revoluciones,  los  materiales  poco  cohesivos  se  segregan.  Por  eso  interesa  calcular  el   tiempo  eficaz  de  mezcla  (te).  Es  cuando  obtenemos  el  máximo  grado  de  homogeneidad  de  mezcla  sin  tener   procesos  de  segregación.  A  partir  de  este  tiempo  tenemos  mezclado  y  segregación  solapados  en  el  tiempo.         Los  índices  de  mezcla  más  utilizados  se  basan  en  las  expresiones  de   Lacey  para  las  desviaciones  máxima  y  mínima.  Se  calculan  a  partir  de  la   desviación  máxima  y  la  mínima.  La  mínima  es  cuando  tenemos  una   mezcla  aleatoria  homogénea.  A  partir  de  los  s  se  calculan  los  índices  de   mezcla.  Son  valores  que  oscilan  entre  0  y  1.     En  el  punto  inicial,  M  adopta  un  valor  0  y  con  el  tiempo,  tiende  a  1.     A  partir  de  los  perfiles  teóricos  se  obtuvo  la  ecuación  de  Lacey:   M=A·∙(1-­‐e-­‐k·∙t)     El  valor  de  A  nos  da  la  asíntota.     La  cinética  de  saturación  de  Michaelis-­‐Menten  se  ajusta  a  esta  ecuación.   Se  puede  calcular  el  límite  igualado  a  0  que  es  el  máximo.  Calculamos  el  tiempo  máximo  y  obtenemos  la   mezcla.   Llegados  a  un  índice  de  mezcla  alto,  si  seguimos  mezclando  tenemos  un  desmezclado  o  segregación.  Para   esto  nos  interesa  calcular  el  tiempo  eficaz  de  mezcla.  En  materiales  poco  cohesivos  el  tiempo  eficaz  de  mezcla   es  muy  bajo.       17       Equipos  mezcladores   En  los  continuos  se  meten  los  materiales  por  un  lado  y  por  el  otro  sale  la  mezcla.  No  se  utilizan  mucho.  Los   discontinuos  tienen  que  parar  para  sacar  la  mezcla,  son  los  más  utilizados.     Artesa  móvil:  el  contenedor  gira  y  mezcla  el  material.   Ventajas:   -­‐  Facilidad  de  limpieza.  No  tienen  hélice  con  recovecos.     -­‐  Elevadas  eficacias  de  mezclado   -­‐  Gran  versatilidad  (posibilidad  de  agitación  interna…)   -­‐  Mezclado  poco  agresivo  para  materiales  friables.     Inconvenientes:   -­‐  Mayor  posibilidad  de  desmezclado.  Si  los  materiales  son  poco   cohesivos  y  se  sobrepasa  el  tiempo  de  mezcla  se  desmezclan.     -­‐  Mayor  gasto  energético  (movimiento  de  toda  la  masa  a  mezclar).   -­‐  Instalación  más  costosa  (mayor  espacio).     -­‐  Lentitud  de  mezcla  (velocidades  de  giro  elevadas  no  son  eficaces   ya  que  la  fuerza  centrífuga  dificulta  la  mezcla).   -­‐  Llenado  máximo  de  1/2  del  volumen  de  la  artesa  (para  dejar   espacio  para  la  caída).     Artesa  fija:  la  artesa  gira.   Ventajas:   -­‐  Facilidad  de  carga  y  descarga.   -­‐  Mayor  posibilidad  de  amasado  con  productos  húmedos.   -­‐  Posibilidad  de  llenado  de  hasta  2/3  del  volumen  de  la  artesa.   -­‐  Menor  espacio.   -­‐  Menor  gasto  energético.   Inconvenientes:   -­‐  Dificultad  de  limpieza.   -­‐  Mezclado  más  agresivo  (hélice  dentro  de  la  mezcla).     Barras  helicoidales:  contenedor  de  forma  semicircular  en   cuyo  interior  tenemos  un  tornillo  sin  fin.  Las  barras  amasan  el   material.  Se  usan  para  mezclar  sólidos  con  líquidos  (amasar).     Mezcladora  planetarias:  el  contenedor  tiene  forma   semicircular  y  movimiento  como  los  planetas,  el  agitador   tiene  movimiento  de  rotación  y  traslación.     Mezcladores  cónicos:  incluyen  un  tornillo  sin  fin.       Mezcladoras  de  alta  velocidad  o  de  alta  cizalla:   Son  mezcladores,  pero  usan  también  para  granular.   Permiten  incorporar  líquidos,  granular  y  secar  el   granulado.       Mezcladores  continuos:   Van  entrando  por  un  sitio  los  materiales  y  por  otro   sale  la  mezcla  final.     Los  mezcladores  zigzag   son  como  2  mezcladores   en  V.     Los  de  flujo  turbulento   son  para  sólidos  y   líquidos,  se  produce  un   proceso  de  amasado.       18       Reología  de  polvos   Importancia  de  las  propiedades  reológicas  de  un  sólido  pulverulento:   -­‐  Transporte:  trasvase  de  producto  a  otros  contenedores,  etc.   -­‐  Almacenamiento:  volumen  que  ocupa  el  producto  según  capacidad  de  apelmazarse.   -­‐  Pulverización:  fluidez  por  tolvas,  formación  de  bóvedas  en  molinos  (se  cae  la  parte  de  abajo  y  la  de  arriba   queda  sin  caer).   -­‐  Mezclado:  fluidez  deficiente,  mezclado  dificultoso,  apelmazamiento.   -­‐  Tamización:  apelmazamiento  en  tamices  y  bajo  rendimiento,  aglomeración   -­‐  Compresión:  fluidez  excesiva,  compresibilidad  baja.   -­‐  Dosificación  volumétrica:  comprimidos,  cápsulas,  sobres,  etc.   Las  propiedades  reológicas  afectan  también  a  la  uniformidad  de  peso  y/o  contenido  en  principio  activo   (disponibilidad,  biodisponibilidad  y  eficacia  de  la  forma  farmacéutica  final).       Factores  que  condicionan  la  fluidez   Los  sólidos  presentan  resistencia  a  movilizarse  porque  tienen  fuerzas  de  cohesión,  impiden  el  flujo:   -­‐  Fuerzas  de  Van  der  Waals   -­‐  Fuerzas  electrostáticas:  aumentan  mucho  al  disminuir  el  tamaño  de  partícula.   -­‐  Fuerzas  capilares:  humedad  intraparticular   -­‐  Fuerzas  de  fricción:  entre  superficie  de  partículas.   Fuerzas  que  promueven  el  flujo:   -­‐  Fuerzas  de  gravedad   -­‐  Fuerzas  mecánicas  externas  aplicadas  con  el  equipo  mezclador.     Factores  que  condicionan  el  comportamiento  reológico:   1.   Composición  química:  propiedad  inherente  al  material  y  no  susceptible  a  modificación.     2.   Densidad  del  material:  propiedad  inherente  al  material  y  no  susceptible  a  modificación.   3.   Estructura  (amorfa,  cristalina):  usamos  lo  que  más  nos  convence,  pero  no  con  mezclas  de  amorfa  y   cristalina.     4.   Porosidad  de  las  partículas  y  textura  superficial:  se  modifican  mediante  granulometría.   5.   Forma  de  las  partículas  (esférica,  dendrítica,  etc).   6.   Granulometría:  distribución  de  tamaños  de  partícula.   7.   Cargas  electrostáticas.   8.   Contenido  en  humedad.   Las  últimas  son  propiedades  susceptibles  de  modificación,  son  los  recursos  que  tenemos  para  mejorar  las   propiedades  reológicas.     Las  tolvas  a  veces  tienen  cargas  electrostáticas,  por  lo  que  hay  que  conectarlas  a  tomas  de  tierra  para  que  no   den  calambres  al  tocarlas.     Métodos  de  estudio  de  reología  de  sólidos  pulverulentos   Parámetros  indicativos  de  la  fluidez  de  una  mezcla  sólida:   -­‐  Ángulo  de  reposo.   -­‐  Índice  de  compresibilidad  o  índice  de  Hausner.  El  índice  de  compresibilidad  no  es  el  mismo  que  el   porcentaje  de  compresibilidad.   -­‐  Velocidad  de  flujo  a  través  de  un  orificio.   -­‐  Celdas  de  cizalla:  se  ve  la  fuerza  necesaria  para  que  el  material  se  parta  en  2.     Ángulo  de  reposo:   Ángulo  que  forma  de  generatriz  de  un  cono  constituido  por  un  montón  del  material  pulverulento  cuando  ha   fluido  sobre  una  superficie  horizontal.  A  mayor  ángulo  de  reposo,  peor  fluidez.  Un  material  que  fluye  mal  da   montones  muy  altos.  Los  líquidos  dan  un  ángulo  de  reposo  de  casi  0º,  fluyen  muy  bien.  Se  coge  una  cantidad   determinada,  se  coloca  en  un  cono  y  se  deja  caer.  Se  mide  el  ángulo  que  forma.       Ventajas  de  los  métodos  angulares:   -­‐  Sencillez  operacional  y  de  equipamiento.     19       Inconvenientes:   -­‐  Reproducibilidad  escasa.   -­‐  Solo  útil  en  materiales  poco  cohesivos  (que  forman  fácilmente  un  cono)à  otros  métodos.  Los  materiales  de   baja  fluidez  se  colocan  en  un  cono  y  no  fluyen.     Otros  métodos  estáticos  por  caída  libre:  dispositivos  de  Pilpe.  Es  una  cámara  circular  que  tiene  una   plataforma  en  el  centro.  Por  la  parte  de  atrás  tiene  una  regla.  Se  llena  de  polvo  hasta  muy  por  encima  de  la   plataforma  circular.  Se  abre  la  trampilla  de  abajo  y  el  material  cae.  Al  caer  se  forma  un  cono.  En  función  de  la   su  altura,  calculamos  el  ángulo.     Otra  posibilidad  son  cajas  con  una  trampilla  lateral  y  se  mide  el  ángulo  con  el  que  cae.     Método  de  la  caja  inclinada:  una  caja  se  llena  hasta  el  ras.  Se  deja  fluir  y  se  mide  el  ángulo  formado.   Métodos  dinámicos:  tenemos  un  frasco  entre  2  rodillos  que  giran  constantemente.  Cuando  el  frasco  gira,  el   material  se  inclina  y  se  forma  un  ángulo  de  reposo.   No  sale  el  mismo  ángulo  de  reposo  por  un  método  que  por  otro.     Estudio  de  la  densidad     En  función  del  volumen  medido,  tenemos  varios  valores  de  densidad.   Densidad  real:  se  calcula  con  un  pignómetro  para  materiales  sólidos  pulverulentos.  Es  una   cámara  cerrada  con  Helio.     D=M/VR   VRà  volumen  real   El  volumen  aparente  es  el  que  ocupa  el  material  teniendo  en  cuenta  el  aire  interpuesto.  Es   lo  que  ocupa  de  verdad  el  material.     D=M/VA   VAà  volumen  aparente  (``bulk´´)  (probeta)   Volumen  apelmazado:  volumen  que  ocupa  el  material  después  de  ser  sometido  a   condiciones  estandarizadas  de  golpeteo.  Se  usa  con  un  volumenómetro  de  asentamiento.   Se  coloca  una  probeta  graduada  sobre  un  yunque  colocado  sobre  un  árbol  de  levas   (plataforma  de  sección  circular  que  tiene  discos  separados).  Se  ponen  100g  sobre  la   probeta  y  se  ve  el  volumen  que  ocupa  a  un  cierto  número  de  golpes.  En  función  de  cómo   se  apelmaza  el  material  obtenemos  2  índices.       Índice  de  Hausner  e  índice  de  compresibilidad   Si  un  material  fluye  mal,  la  diferencia  entre  la  densidad  apelmazada  y  aparente  es  grande,  porque  el  material   se  apelmaza  mucho  cuando  fluye  mal.   IH  »  1à  Dr  »  Daà  material  poco  cohesivo     20       Índice  de  compresibilidad  (índice  de  Carr  o  porcentaje  de  compresibilidad):   IC=(DT-­‐DA)/DT·∙100   Valores  de  índice  de  compresibilidad  entre  1  y  20  se  consideran  adecuados.  Se  corresponde  con  un  índice  de   Hausner  entre  1  y  1,2.  A  índices  mayores  hay  fluidez  deficiente.       Agentes  deslizantes   Como  estearato  magnésico,  talco,  dióxido  de  silicio,  estearato  cálcico.       Velocidad  de  flujo     Mide  la  velocidad  de  caída  a  través  de  un  orificio.  Se  mide  en  granos/segundo.  Se  usa  el  mismo  dispositivo  de   ángulo  de  reposo.  En  un  cono  se  coloca  una  cantidad  exactamente  pesada.  Se  abre  el  obturador,  se  deja  caer   y  se  mide  el  tiempo  que  tarda.     Se  calcula  mejor  mediante  sistemas  con  una  balanza  de  precisión  que  registra  el  peso  con  respecto  al  tiempo.   Un  software  hace  gráficas  con  estos  datos.  La  pendiente  de  las  rectas  es  el  flujo.     Hay  un  aparato  que  tiene  una  paleta  que  se  introduce  en  un  embudo.  Se  coloca  el  material.  Sobre  un  disco   cae  el  material  al  abrirlo.  Un  láser  lee  la  altura  del  cono  formado  y  calcula  el  ángulo  de  reposo.  El  disco  es  una   balanza  de  precisión,  registra  la  velocidad  de  caída.  Si  hay  poca  fluidez  del  material,  la  espátula  gira  para  que   el  material  fluya  mejor.  Se  puede  medir  la  fluidez  de  materiales  muy  cohesivos.           21       Polvos  y  granulados  para  uso  oral     Los  polvos  para  uso  oral  son  preparaciones  constituidas  por  partículas  sólidas,  libres,  secas  y  más  o  menos   finas.  Pueden  contener  diferentes  excipientes:  colorantes,  aromatizantes,  etc.  Se  pueden  administrar  con   agua  u  otros  líquidos  apropiados.  En  algunos  casos  se  pueden  ingerir  directamente.  Se  presentan  en   preparaciones  unidosis  o  multidosis.     Un  caso  especial  son  los  polvos  efervescentes,  que  tienen  sustancias  ácidas  y  carbonatos.   Granulados:  agregados  sólidos  de  partículas  de  polvo  destinados  a  la  administración  oral.  Se  pueden  disolver   en  agua,  se  mastican  o  se  ingieren  como  tales.   -­‐  Granulados  efervescentes   -­‐  Granulados  recubiertos   -­‐  Granulados  gastrorresistentes   -­‐  Granulados  de  liberación  modificada   La  mezcla  pulverulenta  que  tenemos  de  principio  activo  y  excipientes  no  es  un  medicamento,  porque  este   tiene  la  forma  de  presentación  final  destinada  a  la  venta  o  consumo.  La  mezcla  pulverulenta  se  puede  envasar   directamente,  lo  que  constituye  una  forma  farmacéutica.  Puede  ser  en  sistemas  multidosis  o  unidosis.  Puede   utilizarse  para  llenar  cápsulas  gelatinosas  rígidas  o  utilizarse  directamente  para  compresión.     En  los  3  casos,  la  presentación  son  diferentes  formas  farmacéuticas:  polvos  para  usos  oral,  cápsula  o   comprimidos.  Cada  uno  debe  cumplir  los  ensayos  de  calidad  de  esa  forma  farmacéutica.     Podemos  hacer  un  paso  intermedio  de  granulación.  El  granulado  puede  ser  forma  farmacéutica  final,  se  utiliza   para  ser  dosificado  en  cápsulas  o  se  destina  a  la  elaboración  de  comprimidos.     La  granulación  se  usa  para:   -­‐  Prevenir  procesos  de  desmezclado.   -­‐  Mejorar  las  propiedades  reológicas.   -­‐  Mejorar  la  manejabilidad  modificando  la  densidad.   -­‐  Proteger  los  componentes  lábiles  frente  a  luz,  oxígeno…   -­‐  Disminuir  la  generación  de  polvo  ambiental  en  fábrica.  Disminuye  el  riesgo  de  contaminación  cruzada  y  los   riesgos  de  contaminación  del  personal.  Los  principios  activos  siempre  son  tóxicos.  Si  se  está  en  contacto   constante  con  un  principio  activo  podemos  desarrollar  alergia  al  principio  activo  y  esto  puede  producir  un   choque  anafiláctico.   -­‐  Si  comprimimos  posteriormente  se  mejora  la  compresibilidad  y  se  distribuyen  mejor  los  agentes   aglutinantes.  El  material  comprime  mejor  con  presiones  de  compresión  bajas.     El  esquema  básico  de  un  proceso  de  granulación,  depende  de  que  sea  granulación  húmeda  o  seca.   Inicialmente  se  mezclan  los  p.a.  con  excipientes.     Si  se  hace  la  vía  húmeda,  se  incluye  un  líquido  aglutinante,  luego  se  amasa,  se  granula,  se  deseca  y  se  tamiza   finalmente.     Si  la  granulación  es  por  vía  seca,  se  hace  una  granulación  más  imperfecta  que  implica  una  compactación  del   material  y  su  posterior  fractura.  Es  más  rápido  y  sencillo,  pero  el  granulado  es  de  peor  calidad.  Se  hace  si  el   principio  activo  es  lábil,  se  degrada  a  altas  temperaturas  o  no  se  pueden  poner  en  contacto  con  agua.   Posteriormente  se  tamiza.     Mecanismos  implicados  en  un  proceso  de  granulación   1.   Formación  de  fuerzas  de  cohesión  en  películas  de  líquidos  inmóviles.  Si  tenemos  pequeñas  cantidades  de   líquido,  hay  uniones  de  Van  der  Waals.  Se  hace  presente  cuando  tenemos  materiales  higroscópicos  si  la   humedad  relativa  no  está  bien  controlada.     2.   Formación  de  películas  de  líquidos  móviles  dentro  de  los  gránulos.  Este  proceso  predomina  en  la   granulación  por  vía  húmeda.  Las  fases  de  Newitt  determinan  el  comportamiento  de  las  partículas  al  añadir   un  líquido.  Se  parte  de  un  estado  seco  y  se  va  añadiendo  el  líquido  de  granulación.  Podemos  estar  en  un   estado  u  otro  en  función  de  la   cantidad  de  líquido  que  añadimos.   Si  nos  pasamos  del  estado  capilar,   hemos  sobrepasado  la  cantidad  de     22       líquido  que  admite  la  masa.  Se  llega  al  estado  de  suspensión.  Hay  que  secarlo  o  volver  a  prepararlo  todo   desde  el  principio.   3.   Formación  de  puentes  sólidos:   a)   Por  endurecimiento  de  aglutinantes:  se  utiliza  mucho  la  PVP.  Cuando  se  elimina  el  agua,  forma  una   estructura  endurecida.  La  celulosa,  CMC  se  comporta  así  también.   b)   Cristalización  de  sustancias  disueltas.  Es  típico  si  utilizamos  jarabe  como  aglutinante.  Se  evapora  el  agua   y  la  sacarosa  precipita  formando  cristales  que  sirven  de  unión  entre  las  partículas.     4.   Atracción  de  partículas  sólidas:  se  forman  aglomerados  de  partículas.     a)   Fuerzas  electrostáticas   b)   Fuerzas  de  Van  der  Waals.  Son  más  fuertes  que  las  anteriores.   5.   Entrelazamiento  mecánico:  las  partículas  se  deforman  plásticamente  (irreversible)  y  se  adaptan  unas  a   otras.  Es  un  mecanismo  interesante  en  procesos  de  compresión.  Predomina  en  la  granulación  seca.       Granulación  por  vía  húmeda   Procedimiento  clásico   Tenemos  un  mezclado  del  principio  activo  y   excipientes  y  se  amasa  con  una  mezcladora  o   amasadora.  Se  añade  el  líquido  aglutinante  y  se   pasa  la  masa  por  un  sistema  de  tamices.  Se  lleva  a   un  equipo  desecador  y  se  tamiza.  Luego  se  puede   hacer  lubrificación  si  es  necesario.     El  amasado  se  hace  con  las  amasadoras  tipo   doble  sigma.  Son  hélices  tipo  sigma  con  un   contenedor  con  forma  de  sección  circular  doble.   En  el  interior  hay  un  eje  donde  está  la  paleta  con   forma  de  sigma.  Una  está  enfrentada  con  otra  y   hace  un  movimiento  de  amasado.     Para  lotes  más  grandes  usamos  la  mezcladora   planetaria.  Se  levanta  el  sistema  y  podemos  sacar   el  contenedor  entero  para  añadirlo  sobre  una   plataforma  de  pesada.  Luego  se  pone  en  marcha  bajando  el  elemento  agitador.       La  granulación  se  hace  por  sistemas  de   granuladoras  oscilantes.  Tenemos  una   carcasa  (tolva)  abierta  por  la  parte  inferior.   Aquí  se  coloca  una  malla  sujeta  sobre  dos   soportes.  En  el  centro  hay  un  elemento  que   es  un  eje  oscilante.  Se  mueve  de  lado  a   lado,  no  gira.  Obliga  a  pasar  a  la  masa   cargada  por  arriba  por  la  malla  tensa  que   hay  abajo.  Debajo  hay  una  bandeja  con  un   papel  que  se  lleva  a  los  armarios   desecadores  cuando  está  llena.     Este  procedimiento  tiene  como   inconveniente  principal  el  tiempo.  El   granulado  se  seca  en  armarios  desecadores  de  bandejas  normal  o  tipo  túnel.  El  lote  queda  inmovilizado   durante  varias  horas.  Ocupa  un  equipo  muchas  horas,  hay  gasto  energético  y  se  retrasa  la  producción.     Como  la  desecación  es  muy  lenta,  si  tenemos  principios  activos  muy  hidrosolubles  se  disuelven  en  el  agua  del   granulado.  En  el  proceso  de  desecación,  migra  junto  con  el  agua  hacia  arriba.  Podemos  tener  problemas  de   migración  de  solventes  especialmente  hidrófilos.  Algunos  gránulos  casi  no  tendrán  principio  activo  y  otros   tendrán  mucho.   Otro  problema  es  la  aglomeración  de  partículas  durante  el  proceso  de  secado.     Para  resolverlo,  se  recurre  a  procedimientos  especiales.         23       Procedimientos  especiales:   El  granulador  desecador  de  lecho  fluido   funciona  con  un  contenedor  inferior  móvil.  Se   coloca  el  material,  se  mete  debajo  del  equipo   y  se  coloca  por  la  parte  superior  una  pistola   de  nebulización  con  líquido  aglutinante.  Por   abajo  se  suministra  aire  caliente  y  el  material   se  pone  en  suspensión.  Así  se  va  formando  el   granulado  poco  a  poco.  La  desecación  es  muy   rápida  porque  tenemos  un  lecho  fluido.     Tenemos  varias  configuraciones  de  este   equipo.   La  top-­‐spray  tiene  la  pistola  de  aerosol  por  la   parte  superior.  Es  la  mejor  configuración  para   granular.   La  bottom-­‐spray  tiene  la  pistola  nebulizadora   en  la  parte  inferior.  Hay  un  tubo  que   conforma  una  cámara  central,  con  lo  que  el   producto  sube  por  el  centro  del  tubo  y  baja  por  la  parte  lateral.  Se  utiliza  para  hacer  granulados  recubiertos.     La  de  spray  tangencial  tiene  la  pistola  nebulizadora  con  aire  en  el  lateral  y  se  utiliza  para  esferonizar.  Tenemos   esferas  en  vez  de  un  granulado  convencional.     El  problema  de  estos  equipos  es  que  tenemos  muchos  parámetros  que  hay  que  optimizar  para  que  el   granulado  salga  bien:  tiempos  que  dura  cada  proceso,  carga  de  material  que  se  puede  poner,  flujo  de  aire,   temperatura  del  aire  en  cada  proceso,  líquido  de  granulación  y  sus  tiempos  de  aplicación  y  concentración,   características  de  humedactibilidad  del  líquido  de  granulación,  presiones  de  salida  para  ver  el  grado  de   aerosol  que  sale  de  la  pistola  nebulizadora.     A  veces  es  necesario  incorporar  un  tensoactivo  en  el  líquido  de  granulación.   A  veces  se  hace  una  granulación  por  el  proceso  clásico  y  el  granulado  húmedo  se  pone  sobre  el  lecho  fluido   que  se  usa  solo  para  desecar.     Los  granuladores-­‐desecadores  de  alta  cizalla  son  los  high  shear.  Los   granuladores-­‐desecadores  de  Diosna  o  Fiedler  tienen  una  hélice  en  la  parte   inferior  en  un  contenedor  de  forma  tronco-­‐cónica.  Hay  una  hélice  con  3   paletas  que  giran  de  forma  lenta.  En  la  parte  lateral  hay  una  cuchilla  de  alta   cizalla  que  gira  muy  rápido.  Se  coloca  el  líquido  de  granulación  y  se  hace   vacío.  Primero  se  mezclan  los  componentes  sólidos  sin  mezclar.  Cuando  hay   una  masa  homogeneizada,  se  granula.  Se  incorpora  el  líquido  de  granulación   y  cuando  se  humecta  la  mezcla,  se  pone  en  marcha  la  cuchilla  de  alta  cizalla.   Gracias  a  la  separación  se  forma  el  granulado.  La  última  fase  es  el  secado.  Se  para  la  cuchilla  de  alta  cizalla  y  se   deja  funcionando  solo  la  paleta  de  3  hojas  de  abajo.  Se  aplica  vacío  para  eliminar  el  agua.     El  mezclador  planetario  de  alta  cizalla  funciona  de  forma  parecida.   Hay  una  hélice  de  3  paletas  de  movimiento  lento  que  mezcla  el   material.  También  hay  una  cuchilla  de  alta  cizalla  cercana  al  borde  del   contenedor.  Primero  se  añade  el  material  y  se  mezclan  los  polvos.   Luego  se  añade  el  líquido  de  granulación,  se  pone  en  marcha  la   cuchilla  de  alta  cizalla  y  se  hace  la  granulación.  Luego  se  hace  vacío   después  de  parar  la  cuchilla  de  alta  cizalla  y  se  deseca  el  granulado   final.     Hay  sondas  que  miden  la  temperatura  y  la  humedad.       Pelletización  y  esferonización   La  pelletización  es  el  procedimiento  por  el  cual  se  obtienen  pellets.  Son  gránulos  comprendidos  entre  0,5-­‐ 1,5mm  de  forma  esférica.  Pueden  estar  recubiertos  o  no.  Pueden  estar  en  envases  multidosis  o  monodosis.     24       Pueden  ser  forma  farmacéutica  final  (sobres)  o  usarse  para  llenar  cápsulas  o  hacer  comprimidos.  Se  fabrican   por  nucleación  +  recubrimiento  o  extrusión  +  esferonización.       Fabricación  de  pellets  por  extrusión  +  esferonización   Se  parte  de  una  mezcla  pulverulenta  final  y  se  añade  líquido  de  granulación.  Se  hace  pasar  a  través  de  una   malla.  Si  tenemos  una  masa  muy  húmeda  y  se  hace  pasar  por  la  malla  obtenemos  cilindros,  es  lo  que  nos   interesa  en  este  caso  (extrusión).  Los  cilindros  bastante  húmedos  se  disponen  en  un  equipo  esferonizador  que   suaviza  los  bordes,  los  rompe  y  se  convierten  en  esferas.  Como  son  plásticos  se  moldean  bien.  La  extrusión  se   hace  con  extrusores  radiales  alimentados  con  un  tornillo  sin  fin.  La  malla  está  por  abajo,  se  puede  cambiar  el   tipo  para  modificar  su  diámetro.  El  orillo  sin  fin  obliga  a  pasar  a  toda  la  masa.     El  esferonizador  es  un  contenedor  de  forma  circular  con  un  plato  de  gira  a  gran  velocidad  abajo.  El  material   húmedo  se  coloca  sobre  el  rotor  y  se  obtienen  esferas.     El  granulador  esferonizador  de  Freund  tiene  una  tolva  por  la  parte  superior.  El  plato  gira  a  gran  velocidad  y   por  el  lateral  del  disco  se  mete  aire  a  presión.  Así  se  mantiene  en  una  especie  de  lecho  fluido.  Conseguimos   granular  y  esferonizar.       Granulación  por  vía  seca   El  principio  activo  se  mezcla  con  los  excipientes.  A  partir  de   esto  hacemos  una  compactación  haciendo  pasar  toda  la  masa   pulverulenta  seca  entre  2  rodillos.  El  compactado  se  hace   pasar  por  un  molino,  como  el  de  martillos  o  púas.  Se  fractura   y  se  tamiza  para  obtener  el  granulado  final.  Luego  se  añade  el   lubrificante.  Es  un  procedimiento  más  rápido  que  el  anterior   porque  no  tenemos  que  añadir  líquidos,  no  se  desestabilizan   las  sustancias  con  el  agua.  Sin  embargo,  el  granulado   obtenido  es  de  peor  calidad  que  el  otro.     A  escala  industrial  se  hace  mediante  compactadores  de   rodillos  horizontales  o  verticales.  Se  obliga  al  material  a  pasar   entre  2  rodillos  que  giran  en  sentido  contrario.       Ensayos  y  control  de  polvos,  granulados  y  pellets   1.   Aspecto:  ausencia  de  moteados,  ausencia  de  glomerados,  forma  de  partículas  o  gránulos  mediante  una   lupa,  etc.   2.   Distribución  granulométrica:  se  hace  una  tamización  en  cascada  con  tamices  analíticos  y  un  vibrador  de   tamices.  Se  ve  el  diámetro  medio,  la  polidispersidad  de  tamaños,  superficie  específica.   3.   Dosificación  de  principio  activo:   a)   Como  forma  farmacéutica  intermedia:  se  ven  los  límites  según  las  especificaciones.   b)   Como  forma  farmacéutica  final:  ensayo  de  uniformidad  de  masa  o  de  uniformidad  de  contenido.  Si  son   preparaciones  multidosis,  se  aplica  otro  ensayo  de  uniformidad  de  masa  de  preparaciones  multidosis.   Se  pesan  20  dosis  con  el  dispositivo  dosificador  del  paciente.  Máximo  2  se  desvían  en  un  límite.  La   uniformidad  de  contenido  se  hace  si  tenemos  poco  principio  principio,  no  se  puede  hacer  la   uniformidad  de  peso.  Se  valoran  10  unidades  monodosis,  se  calcula  la  media.  Máximo  1  está  fuera  del   intervalo  +-­‐15%  de  la  medio  y  ninguna  más  del  25%.   4.   Humedad:  especificaciones  general:  2-­‐5%  p:p.   a)   Método  gravimétrico  (pérdida  por  desecación  à  LD  105ºC).  Se  puede  usar  una  balanza  de   determinación  de  humedad  por  infrarrojos.     b)   Método  potenciométrico  (Karl-­‐Fischer).  Está  todo  automatizado.  El  reactivo  de  Karl-­‐Fischer  se  dosifica   en  cantidades  determinadas  sobre  la  muestra.  Se  va  produciendo  el  salto  potenciométrico.  Es  más   preciso  que  el  otro.   5.   Friabilidad:  se  somete  a  condiciones  de  rozamiento  estandarizadas.  Se  ve  la  formación  de  polvo  y  se   calcula  la  diferencia  de  peso.  La  máxima  es  del  15%.  Rotura  de  gránulos  en  condiciones   estandarizadas  de  agitación.   6.   Densidad:  densidad  real  (si  se  tiene  un  pignómetro),  densidad  aparente  y  densidad  apelmazada  (dT).   7.   Propiedades  reológicas:  índices  de  Carr,  índice  de  Haussner,  ángulo  de  reposo,  fluidez  (velocidad  de   flujo).     25   ...

Tags: