Regulació múscul (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura regulació del metabolisme
Año del apunte 2017
Páginas 7
Fecha de subida 28/06/2017
Descargas 1
Subido por

Vista previa del texto

Tema 6: Regulació metabòlica del múscul El múscul és un dels teixits més abundants del nostre cos, i és on es troben concentrades la meitat de les nostres proteïnes. Degut a la seva gran abundància, consumeix en repòs la meitat del oxigen disponible, i a la vegada és capaç de variar la seva taxa metabòlica de manera molt radical, augmentant-la més de 8000 vegades.
Tipus de musculatura En l’organisme hi ha tres tipus de musculatura diferent. La que presenta un control voluntari, que és la musculatura esquelètica, presenta cèl·lules multinucleades; la musculatura llisa, present a les vísceres es de contracció lenta i involuntària, no té estries i és uninucleada; i la musculatura cardíaca, que és estriada, però uninucleada, ramificada i de control involuntari.
La contracció muscular es regula per la innervació neuronal a través dels receptors colinèrgics que es troben en la placa motora, cosa que provoca un canvi en el potencial de membrana i això porta a un alliberament del calci del reticle sarcoplasmàtic, que permet el moviment de la miosina i l’actina.
Normalment aquí farem referència al múscul esquelètic, a no ser que es digui el contrari.
Funcions en el metabolisme energètic del múscul Totes les funcions en el metabolisme energètic del múscul estan orientat a la producció d’ATP per promoure la contracció. Els substrats es poden trobar en forma de reserves de glicogen i de TAG, i en una tercera forma, que és característica del múscul, la fosfocreatina. De manera exògena poden arribar substrats per ser degradats, però en funció de la situació metabòlica del individu; per tant el múscul, en cas d’emergència no hi pot dependre. Un altre element clau, essencial per l’obtenció d’energia és l’oxigen; tot i que el múscul pot dur a terme la fermentació làctica.
Tipus de fibres musculars En funció de l’equilibri entre el metabolisme aeròbic i anaeròbic podem trobar tres tipus de fibres musculars.
Les fibres de tipus I, són les anomenades fibres vermelles, i presenten una irrigació més alta, per tant els hi arriba més oxigen, cosa que comporta que puguin fer un metabolisme més oxidatiu. Les fibres tipus II, són les fibres blanques i en funció de la seva irrigació podem distingir dos subgrups. Les fibres IIA presenten una densitat mitocondrial més alta, en canvi les fibres IIB són molt més anaeròbiques. Podem observar més característiques en la taula del costat.
En funció del tipus d’activitat es potenciarà més un tipus de musculatura, que un altre. Una activitat explosiva promou les fibres del tipus II, en canvi, una activitat continuada i d’intensitat moderada promou les fibres de tipus I.
Cal destacar que l’activitat creatina quinasa és molt alta en els dos tipus, cosa que implica que la seva activitat és molt rapida, i serveix per cobrir les necesitats d’ATP inicals mentre el muscul comença a produir ATP per la glucòlisi i el cicle de Krebs. També s’ha de mencionar que la hexoquinasa del tipus I és molt més activa ja que li arriba més glucosa, simplement perque està més irrigada.
Regulació del cicle de Krebs La regulació del cicle de Krebs és essencial, en un teixit eminentment catabòlic com el múscul.
Els indicadors del estat energètic actuen com a factors al·lostèrics positius (ADP i NAD+) o negatius (ATP i NADH) en la citrat sintasa i en la IsocitratDH i la α-KGDH. A la vegada la CS és inhibida pel citrat i potenciada per l’acetil-CoA i sensible als nivells d’OAA, però els d’aquest últims són baixos i normalment no afecten a l’enzim. Podem trobar un augment d’OAA degut a la piruvat carboxilasa, que serviria per augmentar la processivitat del cicle de Krebs i que funcionés de manera més ràpida. Els nivells de calci, també juguen un paper important com efectors, ja que son senyal directa que el múscul està en contracció i que necessita energia, i seran efectors positius de la ICDH i la α-KGDH i de la CS.
Per alimentar aquesta via, de totes maneres, necessitem regular les vies productores d’acetilCoA, i tenim dos grans opcions, fer servir àcids grassos o fer servir glucosa. Cada tipus de fibra és decanta per un substrat o un altre en funció de la disponibilitat d’oxigen que presenti, i de la disponibilitat.
Regulació de la degradació d’àcids grassos Un primer requisit per dur a terme la degradació dels àcids grassos és la seva captació. Els cardiomiòcits presenten una activitat LPL molt alta, ja que són el principal consumidor de lípids; i després les fibres de tipus I. La insulina inhibeix la LPL muscular, en canvi el cortisol amb el dejuni, promou l’activitat de la LPL muscular. Dins del múscul es troben capturats per les FABP fins que són substrat de la acil-CoA sintetasa. Aquest enzim té tres isoformes, per NEFA de cadena curta, mitjana i llarga; en el múscul només trobem la primera i la tercera, i la que té rellevància és la de cadena llarga.
Un cop ja s’han activat els NEFA s’utilitza el sistema de la carnitina (CPT1/CPT2 i transportador) per passar els NEFA al mitocondri. Aquest sistema és un dels punts limitants del sistema, i està regulat en funció de la concentració de malonil-CoA, inhibidor del sistema de la carnitina, i d’acetil-CoA. En el múscul trobem l’acetil-CoA carboxilasa-β (ACC) i la malonil-CoA descarboxilasa (MDC), que duen a terme les reaccions inverses i seran aquests enzims els que seran regulats, especialment per la AMPK. Aquesta s’activa degut a l’exercici, i promou l’activitat de la MDC i inhibeix l’acció de la ACC, cosa que augmenta l’activitat del sistema de la carnitina.
A la vegada l’augment d’exercici produeix un augment de calci, i això permet que la PKC actuï en el mateix sentit que la AMPK. La insulina, en canvi, promourà l’efecte contrari.
La β-oxidació no està regulada a curt termini, però varia la seva velocitat en funció de la disponibilitat de CoA i de NAD+.
Regulació de la degradació de glucosa El múscul pot triar entre dues opcions alhora de degradar la glucosa, la via aeròbica (32 ATP) o la via anaeròbica (2 ATP). Però abans, el múscul la ha de tenir disponible, i li pot arribar del glicogen propi, o de la sang. En aquesta última opció, les cèl·lules musculars tenen GLUT4, que es poden exposar en cas de hiperglucèmia en la via activada per la insulina; o estimulats per la contracció per la via de la PKC i la AMPK. Cal destacar que d’aquesta segona via, els processos són additius i que funcionen de manera independent.
Regulació de la glucòlisi Quan la glucosa entra és fosforilada a glucosa-6P per la hexoquinasa (HK). Un augment important de glucosa-6P inhibeix a la HK, i per tant s’acumulen els nivells de glucosa; i com que els transportadors GLUT són a favor de gradient, quan s’igualin les concentracions, deixaran de transportar-ne.
Un altre punt important és la regulació de la PFK-1. En el cas del múscul, el paper de la fructosa-2,6-bisP no es gaire important, però si que ho és el paper inhibitori que té l’ATP en elevades concentracions. Això s’explica perquè en baixes concentracions d’ATP aquest enzim està en una conformació R (relaxed) activa, en canvi a molt altes concentracions adopta la conformació T (tight) que és inactiva. Aquest efecte inhibidor és potenciat per la presència de fosfocreatina i de citrat; i disminuït per la fructosa 6-P, l’AMP, el Pi i l’amoníac. La reacció inversa, catalitzada per la Fructosa 1,6-bisfosfatasa és inhibida per l’AMP.
La tercera reacció irreversible, és catalitzada per la piruvat quinasa, que en el múscul es troba la isoforma M1. La seva acció és potenciada per l’ADP i inhibida per l’ATP i la fosfocreatina.
De tots aquests reguladors al·lostèric els més sobten són l’AMP i l’amoni. El primer és de fàcil explicació, ja que en una situació d’alta demanda energètica, augmenten els nivells d’ADP i una manera fàcil d’obtenir ATP és a partir de un ADP que cedeix a un altre un grup fosfat, fent un ATP i un AMP, catalitzat per la mioquinasa. Els nivells d’AMP fan que augmenti l’activitat de la AMP desaminasa, cosa que produeix amoníac i IMP. Aquest IMP i l’AMP serveixen com a sensor a la cèl·lula d’una situació d’exercici degut a que els seus nivells relatius augmenten moltíssim.
A la vegada els nivells AMP inhibiran la creatina quinasa, per centralitzar tot l’ATP a la contracció.
L’increment de la glucòlisi al múscul s’estima que pot augmentar fins 2000 vegades en un temps molt curt. Segons el model que actualment es proposa, aquest increment es dóna en dues fases.
La primera fase es dóna quan l’individu està en alerta per algun estímul extern, i per tant arriba al múscul una descàrrega de noradrenalina que provoca un augment del cicle de substrat entre la F-6P i la F-1,6-bisP augmentant l’activitat del enzim (500 vegades) i el consum net d’energia, però no de substrat. Si es necessita entrar en la fase de cursa, llavors es quan s’inhibeix la fosfatasa, i es torna a augmentar l’activitat de la PFK-1, però en aquesta segona fase només augmentarà 25 vegades.
Regulació de la PDH i coordinació amb el CK i la PC En condicions aeròbiques, el piruvat passa a acetilCoA quan la PDH es troba activa. La PDH està activa quan està desfosforilada per la PDP (procés induït per la insulina i el calci), i inactiva quan esta fosforilada (procés induït pels nivells energètics alts, o el acetil-CoA). El piruvat redueix l’efecte de la PDHK.
En condicions anaeròbiques, s’acumula el NADH citosòlic, per tant es tendeix a reoxidar-lo a NAD+, passant el piruvat a lactat, cosa que acidifica el pH muscular, i quan aquest és molt baix el múscul es fatiga. A la vegada, el cúmul d’acetil-CoA que es produeix promou la carboxilació del piruvat a OAA per augmentar la processivitat del CK.
Cicle de Randle Tot i en repòs el múscul segueix consumint gran part de la matèria, però els seus substrats preferents varien en funció de l’estat metabòlic del individu.
En un estat absortiu, la insulina estarà present i promourà la presència de GLUT4, i la concentració de glucosa al múscul augmentarà. Aquesta glucosa anirà a formar part del glicogen, o acabarà en forma d’acetil-CoA, ja que la insulina promou l’activitat de la PDH. A la vegada la mateixa insulina inhibirà l’alliberament de NEFA per part del TAB, a la vegada que en el múscul, promourà l’activitat de la ACC i la inhibició de la MCD i per tant un augment de malonil-CoA, que inhibirà el sistema de la carnitina. Per tant el substrat preferent del múscul en l’estadi absortiu serà la glucosa.
En un estadi post-absortiu, la insulina ja no serà present, i començarà a ser-ho el glucagó. El glucagó a nivell del TAB, promourà l’alliberament dels NEFA, que arribaran al múscul i seran activats per la ACS. Aquest acil-CoA promouran l’activitat de la MDC i inhibiran la ACC, per tant, el sistema de la carnitina estarà actiu, i entraran a fer la β-oxidació, cosa que augmentarà els nivells d’acetilCoA. Això provoca que la PDH s’inhibeixi, però que igualment els nivells de NADH i ATP siguin alts, inhibint a la PDH i a la PFK1, respectivament. Un augment d’acetil-CoA comporta un augment del citrat, que inhibirà a la PFK1, cosa que augmentarà els nivells de glucosa-6P, inhibint a la hexoquinasa, i acabarà comportant una igualació de les concentracions de glucosa, i per tant una inhibició dels GLUT.
Regulació del metabolisme del glicogen El glicogen es troba en el fetge i en el múscul. Es caracteritza per ser un polímer de glucoses unides amb enllaços α-1,4 i cada deu residus tenir una ramificació amb un enllaç α-1,6. Els extrems d’aquesta molècula s’anomenen extrems no reductors i és per on es degrada i es polimeritza el glicogen. La síntesi d’una nova molècula de glicogen sempre comença com la glicosidació d’un enzim autocatalític, anomenat glicogenina, unint el C1 d’una Glc a la Tyr-194 d’ella mateixa i després elongant la cadena fins que l’extrem reductor. Quan es troba molt lluny del seu centre catalític actua la glicogen sintasa. Entre aquestes dues proteïnes hi ha un contacte físic, fins que el procés de síntesi és tant extensiu que la sintasa es troba massa lluny de la glicogenina i es dissocia.
La forma de glicogenina del múscul és la 1 que és la forma ubiqua. La isoforma 1 presenta una proporció glicogenina/glicogen més alta, ja que el tipus de glicogen és mes petit, l’anomenat proglicogen. El proglicogen es pot unir formant molècules de macroglicogen, però en el cas del múscul predomina la primera forma, ja que és més accessible i fàcil de degradar. Tot i això encara no s’ha demostrat de manera contundent, i segueix en debat.
La glicogen fosforilasa, és l’enzim degradador del glicogen, i presenta dues formes, la GFa i la GFb. La principal diferència d’aquestes dues formes és que la primera manté la seqüència de fosforilació amagada, en canvi la segona manté la seqüència de fosforilació accessible i per tant serà més fàcil d’activar. Qui duu a terme aquesta fosforilació és la GFKa, que es activada per la PKA i per la CaCMPK, fosforilant-la. Per tenir una resposta màxima, cal que es donin les dues vies. Els factors al·losterics de la GF són els indicadors del estat energètic, i modulen les formes a i b. Cal dir que ambdues formes duen a terme la activitat fosforilasa, pero la GFb és menys efectiva, i com a factors al·lostèrics té AMP,IMP i Pi, en canvi la GFa només Pi en concentracions fisiològiques.
La proteïna Gm, quan es fosforilada per la PKA s’uneix a la fosfatasa, i inhibeix els seus efectes, en canvi, si la Gm és fosforilada per la via de les MAPK promou l’efecte de la PP1.
La regulació de la glicogen sintasa és la inversa que la de la glucogen fosforilasa, però la principal diferència és que té diversos llocs de fosforilació, i a més fosforilacions més inactiva; a no ser que es fosforili una diana específica promoguda per l’adrenalina, cosa que la inactiva per complet (fosforilació jeràrquica).
Davant l’exercici, hem de tenir en compte la potencia i el temps. El MET és la intensitat de l’exercici relatiu respecte el repòs sense dormir.
...

Tags: