Tema 9 - Integració del metabolisme (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Pompeu Fabra (UPF)
Grado Biología Humana - 2º curso
Asignatura Bioquímica II
Año del apunte 2014
Páginas 20
Fecha de subida 10/04/2015
Descargas 1
Subido por

Vista previa del texto

TEMA  9:  INTEGRACIÓ  DEL  METABOLISME         Visió  global  dels  carbohidrats,  lípids  i  proteïnes.  Cada   teixit  té  un  tipus  de  metabolisme,  però  hi  ha  d’haver   una  coordinació  de  tots  els  teixits  per  a  que  nosaltres   com  a  organismes  puguem  funcionar.  Comunicació   entre  els  teixits  a  través  d’hormones,  també  a  través   del  sistema  nerviós  i  determinats  substrats  circulant.           Coordinació  entre  els  teixits:  hormones   La  insulina     -­‐ Hormona  peptídica.  No  pot  entrar  dins  de  la  cell   si  no  té  receptors  d’insulina.  Està  formada  per   51aa     -­‐ Sintetitzada  i  secretada  per  les  cèl·lules  beta  dels   illots  pancreàtics   -­‐ Alliberada  com  a  precursor  i  es  processada  i   tallada.  I  es  en  una  situació  en  que  tenim  un   increment  de  glucosa,  que  és  alliberada  en  el   torrent  circulatori   -­‐ Vida  mitjana  6  min:  vida  molt  curta.  Ens  permet   ajustar  molt  bé  les  concentracions  d’hormona   que  tenim  circulant   -­‐ No  funciona  sempre  com  un  monòmer:  insulina  d’acció  lenta:  hexàmers   d’insulina  (efecte  més  lent  que  dura  durant  més  temps).  Normalment  sol   estar  en  forma  monomèrica.       Nivells  d’insulina  en  sang     Canvis  en  els  nivells   sanguinis  de  glucosa,   insulina  i  glucagó  després   la  ingesta  d’un  àpat  ric  en   carbohidrats  (CHO).  De   seguida  que  hi  ha  un   increment  de  glucosa  hi  ha   un  pic  d’insulina.  Al  cap   d’una  estona  de  la  ingesta   la  []  insulina  torna  a   baixar.  Hi  ha  una   correlació  molt  clara  entre   les  ingestes  i  els  pics   d’insulina.  Si  comparem  els  dos  patrons  veiem  que  quan  l’insulina  puja  el  glucagó   cau  i  a  la  inversa.  Tenim  una  situació  antagònica  entre  la  regulació  de  insulina  i   glucagó.     Regulació  de  l’alliberació  d’insulina       Alliberem  insulina  quan  tenim  un  increment  de  glucosa  circulant.  La  presencia  de   det  aa  en  torrent  circulatori  també  ens  poden  estimular  l’alliberament  d’insulina:   aa  que  venen  de  la  dieta.  Són  indicadors  de  que  estem  menjant.  Les  cells  beta  del   pàncrees  sintetitzen  una  preproinsulina  (insulina  que  s’ha  de  processar  en  el  RE)  i   aquesta  un  cop  processada  s’acumula  en  vesícules.  Quan  hi  ha  un  increment  de   glucosa,  i  aquesta  entra  a  l’interior  de  la  cell  (GLUT  2)  i  es  utilitzada  per  sintetitzar   ATP,  aquest  increment  d’ATP  bloqueja  la  sortida  de  potassi  cap  a  l’exterior  la  qual   cosa  fa  que  hi  hagi  un  canvi  en  el  potencial  de  membrana  que  fa  que  entri  calci  a   l’interior.  Aquest  increment  estimula  que  les  vesícules  vagin  cap  a  la  membrana  i   secretin  el  seu  contingut.     Hi  ha  una  situació,  quan  hi  ha  catecolamines  circulant  (situació  de  perill  o  estres)   en  que  no  alliberem  insulina.     Efectes  metabòlics  de  la  insulina:   Metabolisme  dels  carbohidrats  !  El  seu  efecte  més  important  és  sobre  fetge,   múscul  i  teixit  adipós.   -­‐  En  el  fetge,  inhibeix  la  gluconeogènesis,  i  la  glicogenòlisis.  Inhibeix  la  síntesi  de   glucosa  (no  volem  seguir  gastant  energia  per  sintetitzar  glucosa)  i  la  degradació  de   glucogen.   -­‐  En  el  múscul  i  fetge,  incrementa  la  síntesis  de  glicogen.  Perquè  el  que  volem,  al   haver  molta  glucosa  circulant,  és  acumular-­‐la  en  forma  de  glucogen,  per  quan   tinguem  una  situació  en  que  necessitem  energia.   -­‐  En  el  múscul  i  teixit  adipós  la  insulina  incrementa  la  captació  de  glucosa           (incrementant  el  nombre  de  transportadors  de  glucosa  en  la  membrana  cel·lular).   Perquè  GLUT  4  es  depenent  d’insulina,  i  per  tant  entra  més  glucosa.     Metabolisme  de  lípids  !  el  teixit  adipós  respon  immediatament  a  la  presència   d'insulina,  la  qual  causa  una  disminució  de  l'alliberació  d'àcids  grassos  degut  a:   -­‐  Disminució  de  la  degradació  de  TG  (inhibeix  la  lipasa  sensible  a  hormones,     aquesta  és  la  de  dintre  els  adipòcits)   -­‐  Incrementant  la  síntesis  de  TG,  gràcies  a  la  possibilitat  d'entrar  glucosa  i  fer         glicerol  3P  i  incrementant  la  activitat  de  la  lipoproteïna  lipasa  del  teixit  adipós,   obtenint  així  més  àcids  grassos  per  poder  esterificar-­‐los  en  forma  de  TG.     Mecanisme  d’acció  de  la  insulina   El   receptor   d’insulina   es   un   tetràmer   (2subunitats   alfa   i   2   beta).   Les   subunitats   estan   unides   per   ponts   disulfur.   Es   un   receptor   transmembrana.   La   seva   part   intracel·lular   té   activitat   catalítica   tirosina   quinasa:   agafarà   ATP   i   fosforilarà   residus   de   tirosina   (el   seu   grup   hidroxil).   Quan   s’uneix   la   hormona   al   receptor   s’activa   l’activitat   tirosina   quinasa.   Quan   això   passa,   quan   s’activa,   el   receptor   també   es   fosforila   a   ell   mateix.   Aleshores   hi   ha   una   sèrie   de   proteïnes   que   s’uneixen   al   receptor   un   cop   aquest   s’ha   fosforilat:   IRS,   els   quals   també   es     fosforilen  (perquè  tenen  tirosines).  En  les  IRS  s’hi  enganxa  un  enzim  (PI3-­‐quinasa),   que  passa  el  PIP2  a  PIP3.  A  l’interior  de  la  cell  ens  apareix  el  PIP3  (que  abans  no   existia)  i  que  actua  de  missatger  secundari.  Ens  activa  quinases  que  fosforilaran  els   seus  substrats  a  l’interior  de  la  cell  (es  substrats  dependran  de  la  cell).     Per  exemple:  aquestes  quinases  estimulen  uns  enzims  que  augmenten  el  tràfic  de   unes  vesícules  on  hi  tenim  GLUT  4.  Les  vesícules  van  a  la  membrana  i  es  fusionen.   D’aquesta   manera   tenim   membranes   amb   aquests   transportadors   i   les   cells   ja   poden   entrar   glucosa   al   seu   interior.   Per   això   diem   que   el   GLUT   4   es   depenent   d’insulina,  perquè  de  manera  normal  no  el  tenim  a  la  membrana.  Quan  desapareix   la  senyal  podem  recuperar  el  transportador  de  membrana  i  reciclar-­‐lo.     El  glucagó   -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐   El  glucagó  s’allibera  quan  tenim  un  dèficit   energètic  i  volem  sintetitzar  glucosa.   Hormona  peptídica   És  un  pèptid  de  29  aminoàcids.   Es  sintetitzat  i  secretat  per  cèl·lules  alfa  del   pàncrees   El  generem  com  a  precursor  i  es  alliberat  en   presència  de  catecolamines  circulants  o  bé   per  determinats  aa  que  informen  de   situacions  d’estres  o  perill     a) Metabolisme   dels   carbohidrats.   Incrementa   la   concentració   de   glucosa   en   sang   gràcies   a   una   estimulació   de   la   degradació   de   glicogen   en   fetge   (que   no   en   múscul)   i   un   increment   de   la   gluconeogènesis.   b) Metabolisme   lipídic.   Afavoreix   la   beta-­‐ oxidació   dels   àcids   grassos,   i   la   subseqüent   formació   de   cossos   cetònics   a   partir   d'acetil-­‐CoA.   També   ens   actua   directament   sobre   la   lipasa   sensible   a   hormones.   c) Metabolisme   proteic.   Incrementa   la   captació   d'aminoàcids   pel   fetge,   incrementant   la   quantitat   de   esquelets   carbonats  per  gluconeogènesis.     Nobel  de  química  2012:  Robert  J.  Lefkowitz  y  Brian  K.  Kobilka         Lefkowitz   hizo   su   primer   gran   descubrimiento  con  la  adrenalina.       Cuando  inició  sus  investigaciones,  ya  se  sabía  que  eleva  la  tensión  arterial  y  acelera   el  pulso.  Se  sabía  también  que  no  entra  en  el  interior  de  las  células  sino  que  actúa   desde   el   exterior.   Pero   cómo   conseguía   provocar   efectos   drásticos   en   las   células   desde  fuera  era  un  enigma.     El   investigador   marcó   moléculas   de   adrenalina   con   isótopos   radioactivos   para   poder  ver  adónde  iba  la  hormona  en  las  células.  Lefkowitz  consiguió  identificar  así   en   los   años   70   los   receptores   de   la   adrenalina,   llamados   receptores   beta-­‐ adrenérgicos.  Una  vez  identificados,  pudo  estudiar  cómo  funcionan.     Kobilka   se   unió   al   equipo   de   Lefkowitz   en   los   años   80.   Kobilka   identificó   el   gen   del   receptor   beta-­‐adrenérgico.   Cuando   lo   encontró,   vio   que   era   muy   similar   a   un   receptor  que  capta  luz  en  el  ojo.  A  partir  de  ahí,  se  descubrió  que  hay  una  familia   enorme  de  receptores  similares.     Mecanisme  d’acció  del  glucagó     Quan  tenim  aquesta  situació  la  subunitat  alfa  ens  estimula  l’activitat  de  l’adenilat   ciclasa  que  augmenta  els  nivells  d’AMPc  i  fa  que  s’activi  la  protein-­‐kinasa  A.       Epinefrina  i  norepinefrina:  catecolamines   -­‐   Se   sintetitzen   i   es   secreten   a   parir   de   la   medul·la   suprarenal   o   de   terminacions   SNs.     -­‐   Missatge:   situació   de   crisis/alerta   o   quan   tenim   nivells   baixos   de   glucosa   !   necessitem  mobilitzar  les  reserves  energètiqyes   -­‐  Efectes  d’aquestes  hormones  són  similars  al  glucagó   -­‐   Dos   mecanismes   de   transmissió   de   senyal.   Hi   ha   dos   receptors   que   les   poden   reconèixer:  beta  adrenèrgics  (fetge  i  músculs)  +  alfa  (fetge).   Epinefrina  i  norepinefrina:  receptors  alfa-­‐adrenèrgics                                     Via   de   senyalització   dels   alfa-­‐adrenèrgics,   per   poder-­‐la   comparar   amb   l’explicada   anteriorment  (b-­‐adrenèrgics).  La  unió  de  la  hormona  al  receptor  ens  estimularà  l’activitat   de  la  proteïna  G  i  la  seva  subunitat  alfa  podrà  actuar  sobre  un  enzim.  En  el  cas  del  glucagó  i   de  l’adrenalina  aquesta  proteïna  G-­‐alfa  podia  activar-­‐nos  directament  la  proteïna  quinasa   A,   en   canvi   en   el   cas   del   receptor   alfa-­‐adrenèrgic   la   subunitat   alfa   activa   un   altre   enzim:   una   fosfolipasa.   Aquesta   agafa   el   PIP2   i   trenca   la   molècula   en   inositol-­‐3-­‐fosfat   i   diacilglicerol.   En   el   reticle   endoplasmàtic     hi   ha   canals   de   calci   i   quan   reben   linositol-­‐3-­‐ fosfat  alliberen  el  calci.  Ara  tenim  calci  en  el  citoplasma.  Ens  activa  la  proteïna  quinasa  C.   Aquesta  fosforilarà  enzims  com  la  glicogen  sintasa  i  tindrà  efectes  en  la  cell.       Inhibició  de  la  Glicogen  Sintasa   La  presencia  de  calci  fa  que  comencem  a  degradar  glicogen     Altres  hormones  amb  efectes  sobre  el  metabolisme  (estereodeas  /  tiroideas   /  ...)     Les  hormones  asteroïdees,  son  derivades  del  colesterol  i  son  sintetitzades  en  el   còrtex  adrenal,  i  les  més  importants  a  nivell  metabòlic  són  els  glucocorticoides   (cortisol).  El  cortisol  s’allibera  a  través  de  l’ACTH,  que  es  secretada  en  la  hipòfisis.     Efectes  tant  a  curt  com  a  llarg  termini  sobre  varis  teixits.     -­‐ mobilització  de  greixos,  a  través  de  l’activació  de  la  lipasa  sensible  a  hormones.   Aquestes  hormones  tenen  efectes  molt  similars  a  glucagó  i  catecolamines.     -­‐ Estimulació  de  la  gluconeogènesis  en  fetge.   -­‐ Inhibició  de  la  captació  de  glucosa  pel  múscul,  per  tant  reduïm  la  captació  de   glucosa  circulant.   -­‐   Increment  en  la  degradació  de  la  proteïna  muscular.       Hormones  tiroidees:  Aquestes  hormones  són  derivats  iodats  de  la  tirosina  i   produïdes  en  tiroides.  Són  alliberades  a  torrent  circulatori  de  manera  regulada  per   la  pituïtària  (a  través  de  la  TSH).     -­‐  Efecte  a  llarg  termini  sobre  el  metabolisme  basal  de  l'organisme.  Tendim  a   mobilitzar  energia.   -­‐  Un  increment  d'aquestes  dóna  un  fenotip  similar  a  l'obtingut  per  un  increment  de   les  catecolamines  (adrenalina  i  noradrenalina).  Més  a  nivell  transcripcional.  Una   deficiència  d'aquestes  provoca  una  disminució  del  metabolisme  bassal,  això  vol  dir   que  si  de  manera  normal  gastem  10  ATP  per  estar  quiets  i  en  activitat  ara  en   gastem  2.  Si  mengem  però  només  en  gastem  dos  acumulem  la  resta  i  ens   engreixem.  (balanç  incorrecte  d’hormones  circulant).  Acumulem  energia  que  no   cremem.   La  hipoglucemia     E   nostre   sistema   nerviós   juga   un   paper   molt   important.   Exemple   de   coordinació   entre   sistema   nerviós   i   secreció   d’hormones   en   una   situació   concreta:   hipoglucèmia.  Secretem  glucagó  i  catecolamines.  El  fet  que  hi  hagi  una  caiguda  de   glucosa   en   sang   té   un   efecte   directe   sobre   les   cell   alfa   del   pàncrees   que   secreten   glucagó:  degradació  de  glucogen  i  síntesi  de  glucosa  en  el  teixit  hepàtic.  El  nostre   SNC   també   detecta   una   caiguda   de   glucosa   en   sang,   es   detecta   en   la   zona   de   l’hipotàlem.   El   que   fa   es   enviar   senyals   nervioses   perquè   a   pàncrees   hi   hagi   alliberació  de  glucagó.  A  sistema  nerviós  simpàtic  perquè  s’alliberi  epinefrina  i  la   pituïtària  alliberi  ACTH.         Cicle  alimentació-­‐dejuni  (paper  dels  diferents  òrgans)   Després  d’una  ingesta:   Els  objectius  metabòlics  de  l’organisme  es  reservar  tota  l’energia  que  puguem  i  que   els  nostres  teixits  passin  a  utilitzar  glucosa.  Hi  ha  un  augment  d’insulina,  el  qual   promou  la  síntesis  de  TG-­‐Glicogen-­‐Proteïnes  (sistema  d’acumulació  d’energia)  i  la   utilització  de  glucosa.   Mecanismes  de  regulació:      -­‐  Substrats      -­‐  Factors  al·lostèrics      -­‐  Modificació  covalent  d’enzims      -­‐  Inducció/repressió  de  las  síntesis  d’enzims   Metabolisme  hepàtic:  Factors  al·lostèrics    en  un  estat  de  nutrició     -­‐  Glucosa  6P(GS)   -­‐  F2,6-­‐bp  (PFK1)   -­‐  F1,6-­‐  bp  (PK)   -­‐  Piruvat(Piruv.  Desh)   -­‐  Citrat  (Ac-­‐CoA  carbox.)     Tenim  tot  un  seguit  d’enzims  regulats  per  factors  al·lostèrics  importants:  per   exemple  la  glucosa  es  transforma  en  glucosa  6  fosfat  que  es  un  estimulador  de  la   glicogen  sintasa.  D’altra  banda  quan  tenim  una  entrada  de  glucosa  en  el  fetge   aquesta  entra  a  glucòlisi.  Per  estimular  la  glucòlisi  la  insulina  actua  sobre  el  factor   al·lostèric  fructosa-­‐1,6bifosfat  que  ens  activa  la  PFKI.  El  piruvat  deshidrogenasa  es   activat  per  piruvat.  L’acetil  CoA  entrarà  a  cicle  de  Krebs  per  donar-­‐nos  energia,   però  quan  es  saturi  tindrem  una  acumulació  de  citratat  (que  va  al  citosol)  i  d’Acetil   CoA.  El  citrat  es  un  efector  al·lostèric  positiu  de  la  Acetil  CoA  carboxilasa.  Objecius:   síntesis  de  glicogen  i  AG.  L     Activitat  i  estat  d’activació  dels  enzims  modificats  covalentment  en  un  fetge   lipogènic.   1.  GF     2.  GS   3.  PFK2-­‐F2,6BP   4.  Piruvat  quinasa   5.  Piruvat  desh.   6.  Acetil-­‐CoA  carboxilasa               Estat:  alimentat   Esquema  global     Vies  majoritàries  al  fetge:  estat  absortiu     Entrada   de   glucosa   massiva   dins   de   fetge.   El   en   fetge   tenim   un   transportador   de   glucosa:   GLUTII.   La   glucosa-­‐6-­‐fofat   es   transformarà   molt   eficientment,   perquè   l’enzim   que   ho   fa   no   s’inhibeix   per   altes   quantitats   de   glucosa-­‐6-­‐fosfat.   Anirem   a   cicle   de   Krebs   fins   que   haguem   creat   suficient   energia.   Part   d’aquesta   glucosa-­‐6-­‐ fosfat  ja  no  la  enviem  a  glucòlisi,  sinó  que  la  transforma  en  glucogen  (estimula  la   glicogen   sintasa).   Tenim   una   capacitat   limitada   per   acumular   glicogen.   Tenim   el   cicle  de  Krebs  saturat  i  per  tant  el  citrat  que  surt  del  cicle  anirà  cap  a  la  formació   d’àcids   grassos   i   triacil   glicerols   i   seran   empaquetades   en   forma   de   VLDL   perquè   sen  vagin  a  teixit  muscular  i  adipós.  El  fetge  captarà  tots  aquells  quilomicrons  que   no  hagin  estat  degradant  els  absorbirà  i  agafarà  els  àcids  grassos  i  els  empaquetarà   en   VLDL   i   els   reciclarà.   L’obtenció   de   NADPH:   hi   haurà   glucosa   6-­‐fofat   que   utilitzarem  en  la  via  pentoses  fosfat  per  donarnos  poder  reductor  i  àcids  grassos.   Tindrem  un  excés  d’aa  circulants  els  quals  entraran  el  el  fetge  i  els  desaminarem   perquè  ens  doni  piruvat  i  acetli  coa  (cap  a  glicòlisi  o  síntesi  AG).         Vies  majoritàries  al  teixit  adipós:  estat  absortiu     Teixit  adipós:  Triacil  glicerols:  part  glucídica.  entrada  gracies  a  presencia  d’insulina   (GLUT4  en  les  membranes  de  la  cell)  i  farem  glucòlisi  activament  i  quan  estigui   saturat:  obtenció  de  poder  reductor  i  àcids  grassos.  Part  lipídica:  AG  que  venen  de   torrent  circulatori,  Síntesi  a  partir  d’un  excés  d’acetil  CoA,  quilomicrons  de  la  dieta   (lipoproteïna  lipasa  que  els  degrada  i  ens  dona  àcids  grassos  )  i  VLDL  del  fetge   (reciclatge  dels  quilomicrons  o  s´ntesi  d’acids  grasos)       Vies  majoritàries  al  múscul:  estat  absortiu       L’entrada  de  glucosa  al  múscul  ve  regulada  per  insulina.  El  múscul  deixa  de   degradar  àcids  grassos  i  només  utilitza  glucosa.  Quan  les  cells  estan  reomplenades   energèticament  el  múscul  capta  la  glucosa-­‐6  fosfat  per  reservar-­‐la.  També  es  capaç   d’agafar  aa  i  sintetitzar  noves  proteïnes.     Vies  majoritàries  al  cervell:  estat  absortiu           En  epoques  de  dejuni  utilitzarem  els  cossos   cetònics,   però   nomrlament   utiltza   exclusivament  glucosa.             Estat:  absortiu     Estat:  dejuni   Augmenta  el  glucagó  !  Degradació  de  TG-­‐Glicogen-­‐Prot.  (disponibilitat  de   glucosa).  Els  objectius  metabòlics  estan  orientats  en  obtenir  energia.     -­‐  Mantenir  nivells  glucosa   -­‐  Mobilització  àcids  grassos  de  teixit  adipós   -­‐  Creació  cossos  cetònics         Fases  de  la  homeòstasis  de  la  glucosa     Dejuni  inicial       Es   el   període   de   temps   després   de   la   ingesta,   de   les   4   a  les  28h.     Les   dos   vies   principals   per   mantenir  els  nivells  de  glucosa   en   sang:   Glucogenòlisi   (degradació   de   glucogen)   i   gluconeogènesi.   Les   dos   vies   es   donen   principalment   en   el   fetge.     Glucogenòlisis:   el   glucogen   es   un   polímer   de   glucosa   que   te   dos   tipus   d’enllaços.   Glucogen   fosforilasa   (enllaços   1-­‐4)   i   enzim   desramificant   que   talla   els   enllaços   1!6.   La   glucogen   fosforilasa   es   ta   inhibida   per   l’ATP   i   la   glucosa.   En   canvi   el   Ca   es   un   factor   al·lostèric   positiu.   Gluconeogènesi:   és   la   síntesi   de   noves   mol   de   glucosa.   Aquesta   síntesi   es   dona   a   partir   d’intermediaris.   Reaccions   irreversibles:   piruvat   a   fosfoenol   piruvat,   fructosa   1,6-­‐bifosfat   a   fructosa-­‐6-­‐fosfat.   La   primera   esta  inhibida  per  l’ADP  i  activada  per  l’acetil  CoA  i  la  segona  estarà  inhibida  per  la   F-­‐2,6-­‐P  i  l’AMP  i  activada  pel  citrat.  El  piruvat  abans  d’anar  al  fetge  es  converteix  en   lactat   i   en   alanina.   Cicle   de   Cori   i   de   l’alanina.   El   múscul   és   capaç   de   reservar   glucògen.   Aquest   glucògen   a   diferencia   del   del   fetge   és   exclusiu   per   al   múscul.   El   múscul  ja  té  l’energia  que  necessita  si  li  sobra  algun  dels  intermediaris,  seria  capaç   d’enviar-­‐los  al  fetge  perq  tornin  a  ser  aprofitats  (es  converteixen  en  glucosa.  Cicle   de  l’alanina???  Teixit  adipós:  en  un  dejuni  inicial,  no  hi  ha  suficient  dèficit  d’energia   com   per   mobilitzar   els   TAG.   En   el   cervell:   es   molt   depenent   de   glucosa.   Per   tant,   s’han   de   mantenir   els   nivell   òptims.   Per   últim   veiem   que   els   eritròcits   donen   lactat   (fan  fermentació  làctica  ja  que  no  tenen  mitocòndria).     Regulació  hormonal.   Hormona   glucagó:   el   que   fa   es   activar   la   PKA   que   fosforila   la   PFK2   i   s’inactiva   la   PFK1.  El  calci  també  participa  en  l’activació  del  PKA.     Epinefrina  i  norepinefrina:  efecte  semblant  al  glucagó.  Activen  la  síntesi  de  glucosa.     Dejuni  avançat   Quan   un   individu   porta   més   de   10h   sense   ingerir   aliment.   Trobem   una   hipoglucèmia   important.     Piruvat   es   transforma   en   glucosa   mitjanç  la  gluconeogènesi.  Pas  de   piruvat   a   fosfoenol   piruvat.   Aquest   entra   a   la   mitocondria   que  pasa  a  oxalacetat  i  despres  a   malat.   Només   així   pot   sortir   i   despres   es   torna   a   convertir   en   oxalacetat...  etc     La   gluconeogènesi   es   regula   pel   glucagó.  (procés)   També   s’estimula   la   gluconeogènesi   augemntant   l’activitat  F1,6-­‐P  i    PEP  carboxiquinasa.  La  lipasa  sensible  a  hormones  hidrlitza  els   triacil  glicerol  per  donar  acids  grasos  que  els  acomplexem  amb  l’albumina  perquè   puguin  viatjar  i  glicerol.  Els  àc  grassos  arriben  al  múscul  on  es  fa  la  b-­‐oxidació  i  es   dona   Acetil   CoA   en   el   fetge   es   dona   la   mateixa   reacció   i   es   produeixen   el   cossos   cetònics.   El   glicerol   passarà   a   ser   gliceraldehid-­‐3P   i   entrarà   en   la   gluconeogènesi   per  donar  glucosa.  Metabolisme  de  proteïnes:  prot  !  aa  po  donar     !1.  Glutamat  !  Glutamina  +  NH3   !>  2.  Esquelet  carbonat     Degradació  de  les  proteïnes  en  el  múscul.  Transformació  en  alanina,  que  arriba  al   fetge  i  es  transforma  al  piruvat.  La  glutamina  arriba  als  enteròcits,  on  es  oxidada.   Obtenim  alanina  qe  viatjarà  fins  al  fetge  i  passarà  el  mateix  procés  que  abans.     Regulació   enzimàtica:   modificació   covalent.   Disponibilitat   dels   substrats:   lactat,   glicerol   i   aa   glucogènics   afavorirem   la   gluconeogènesi.   També   podem   regular   els   enzims  per  factors  al·lostèrics:  En  la  gluconeogènesi:  Negatius:  AMP  i  fructosa  2-­‐6-­‐ bifosfat.  Positius:  ATP,  Citrat  i  Acetil  CoA  i  glucosa-­‐6-­‐fosfat.   F.  al·lostèric  negatiu  pels  àcids  grassos:  NADH   Inici  de  renutrició                                             Diabetes  mellitus  depenent  d’insulina   Dèficit  d’insulina       En   aquesta   malaltia   hi   ha   un   problema   en   les   cells   beta   del   pàncrees.   No   poden   fer   la   síntesi   d’insulina.   En   el   cas   d’un   metabolisme   normal   tenim   teixits   no   dependents  d’insulina  i  dependents  d’insulina  (tx  muscular  i  adipós)  i  per  tant  es   veurien  afectats  per  la  malaltia.  La  glucosa  no  pot  entrar  en  aquests  teixits.  S’activa   la  lipòlisi  i  cetogènesis.  Finalment  hi  haurà  un  augment  de  captació  d’aa.       En   el   tx.   adipós   s’activa   la   lipòlisi:   activació   de   l’adenilat   ciclasa   que   fa   que   augmenti   l’AMPc   que   activa   la   PKA   que   fosforila   la   LSH   que     converteixi   els   triacilglicèrids  en  àcids  grassos  i  glicerol.   En   el   teixit   muscular   s’activa   la   proteòlisi:   obtenim   aa   glucogènics   per   obtenir   glucosa  en  el  fetge.  Obtenim  energia    a  partir  de  la  beta  oxidació  dels  àcids  grassos.   Aquests  es  transporten  mitjans  l’albúmina  al  tx.  Muscular.       En   el   fetge   trobem   que   glicòlisis   no   es   pot   fer.   Està   inactivada   perquè   el   glucagó   activa  la  PKA  que  ens  fosforila  la  PFK2  que  presenta  la  seva  activitat  fosfatasa  de   manera   que   no   tenim   F2,6-­‐bP   i   ens   inhibirà   la   PFK1   i   no   tindrem   glicòlisi.   Aquesta   PKA   també   inactiva   la   piruvat   quinasa   que   permet   el   pas   de   fosfoenol   piruvat   a   piruvat.   No   tindrem   acetil   CoA   i   per   tant   no   es   donarà   el   cicle   de   Krebs.   La   glucogenòlisi  si  que  es  donarà  la  glucogen  fosforilasa  esta  activa  i  passa  el  glucogen   a  glucosa-­‐P.     Un   dels   objectius   metabòlics   en   la   diabetis   és   obtenir   glucosa.   La   gluconeogènesi   s’estimula  pels  glicocorticoides  i  per  el  glucagó.       Es   produeixen   cossos   cetònics,   el   problema   es   que   se’n   produeixen   més   dels   necessaris:  cetoacidosis.     En  un  diabètic  el  cos  es  pensa  que  està  en  un  estat  de  inanició.  Però  això  no  es  cert,   perquè  en  realitat  si  que  tenim  glucosa.     Exercici     Mantenir  els  nivells  de  glucèmia   i  obtenir  energia.     Regulació:   Glucagó,   adrenalina.   ADP   i   GDP   seran   factors   al·lostèrics   positius.   Volem   obtenir   ATP.   Metabolisme   glucídic.   En   els   pimers   segons   utilitzarem   l’ATP   que   tenim   dins  la  cell.  Després  utilitzarem   l’atp   que   obtenim   de   la   fosfocreatina.   Un   cop   s’ha   acabat   aquest   ATP   (15s)   comencem   a   degradar   glúcids.   En   els   primers   minuts   ens   trobem   en   situació   anaeròbica.   Això   el   que   ens   provoca   que   un   cop   arribem   a   piruvat   anem   cap   a   la   fabricació   de   lactat.   Tindrà   lloc   la   fermentació   làctica.   El   lactat  passarà  a  la  sang  i  al  fetge  on  es  donarà  el  cicle  de  cori  per  convertir  el  lactat   en  piruvat  i  glucosa,  que  tornarà  al  múscul  per  obtenir  energia.  Un  cop  ha  passat   un  cert  temps  i  ja  tenim  O2  a  la  nostra  disposició  (abans  per  cada  mol  de  glucosa   només  obteníem  2ATP)  ara  agafarem  el  piruvat  el  transformarem  en  Acetil  CoA  i   farem  el  cicle  de  Krebs.  Necessitem  poder  reductor.  Utilitzem  el  poder  reductor  per   fer   un   canvi   de   gradient   entre   la   matriu   de   la   mitocòndria   i   l’espai   intermembrana   per  activar  l’ATP  sintasa  per  obtenir  ATP.     Metabolisme   lipídic.   Un   cop   hem   esgotat   les   reserves   de   glucosa,   comencem   a   mobilitzar   lípids.   Es   comencen   a   hidrolitzar   a   partir   de   les   catecolamines.   Els   àcids   grassos   els   enviem   al   múscul   i   al   fetge   on   es   dona   la   beta   oxidació.   Alguns   àcids   grassos   es   poden   emmagatzemar   en   el   múscul   i   segons   les   seves   necessitats   es   poden  degradar  per  obtenir  energia.     Metabolisme   proteic.   Es   degraden   proteïnes   en   una   taxa   menor.   Obtenim   aa   i   el   que   ens   interessa   es   separar   l’esquelet   carbonat   de   l’NH3.   De   l’esquelet   carbonat   obtenim  energia.  El  producte  nitrogenat  l’eliminem  per  el  cicle  de  la  urea.  Utilitzem   alfa  cetoglutarat  per  poder  treure  la  part  nitrogenada  de  l’aa  obtenim  alanina  de  la   qual   obtindrem   piruvat   del   qual   podrem   extreure’n   energia.  El   procés   energètic   es   du   al   múscul   però   el   fetge   i   el   teixit   adipós   ajuda   a   obtenir   glucosa.   En   el   múscul   trobem   dos   tipus   de   fibres:   reacció   ràpida   en   situació   anaeròbica,   ja   que   tenen   poques  mitocòndries.  Les  de  contracció  ràpida  faran  el  cicle  de  Krebs.     Embaràs     Els   objectius   són:   Proporcionar   al   fetus   els   nutrients   necessaris   perquè   es   desenvolupi   en   condicions   i   assolir   el   punt   la   primera   part,   fent   que   la   mare   segueixi   tenint   energia   per   alimentar   altres   teixits.       El   paper   principal   dels   glúcids   es   aportar   energia   al   fetus.   Ens   interessa   que   pugui   treure   glucosa   de   la   mare   i   regenerar-­‐la   a   la   vegada.   El   cicle   de   cori   es   dona   entre   la   placenta  i  el  fetge.   El   paper   dels   lípids   és   doble:   síntesi   de   noves   estructures   i   font   d’energia.   L’estratègia   que   segueix   la   mare   es   aquesta:   la   primera   part   de   l’embaràs   el   fetus   es   petit   i   no   consumeix   molta  glucosa,  però  després  el  fetus  es  fa  més  gran  i  te  un  requeriment  energètic   major.  Per  això  a  la  primera  part  acumularem  els  àcids  grassos  en  triacilglicerol  en   el  teixit  adipós.  En  la  segona  part,  es  promou  la  lipòlisi.  Per  lipases  els  TG  passaran   a   àc   grassos   i   glicerol.   Important   regulació   HSL.   Glicerol   !   fetge   !   glicerol   P   !   DHA.....   L’absorció   intestinal   d’àcids   grassos   essencial   es   veu   incrementada.   El   colesterol  és  d’aport  matern.    El  paper  de  les  proteïnes  es  proporcionar  aa  al  fetus   perquè  pugui  desenvolupar  noves  estructures.     Regulació   hormonal:   canvi   en   el   cicle   dejuni-­‐alimentació.   Hi   ha   una   síntesi   més   gran   de   leptina   (que   ens   regula   la   necessitat   de   menjar).   Es   sintetitza   en   els   adipòcits  i  la  placenta:  promou  el  creixement  fetal  i  augmenta  la  necessitat  de  gana.   A   part   de   la   leptina   en   la   formació   de   la   placenta   tenim   hormones   placentàries:   esteroides   (indueixen   resistència   a   la   insulina)   i   lactogen   placentari   (indueix   lipòlisi  al  teixit  adipós).     Primera  etapa:   Fetus   poc   desenvolupat,   la   resistència   a   la   insulina   puja   (poc),   hiperfàgia,   sobrealimentació  i  hiperinsulèmia,  principal  energía  de  la  mare:  insulina,   Segona  etapa:   Fetus   molt   desenvolupat,   increment   de   transferència   d’aliments,   resistència   d’insulina  molt  alta,  principal  font  d’energia  de  la  mare:  lípids.     Placenta:  transferència  de  nutrients  mare-­‐fetge   Fetge:  cicle  de  cori,  síntesi  d’acids  grasos     ...  POWER   ...