Tema 22 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 7
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  22:  Transmisión  colinérgica     Gracias  a  los  experimentos  de  Dale  de  1914,  se  descubrió  que  la  acetilcolina  tiene  una  actividad  muscarínica  y   otra  nicotínica.  Estas  actividades  se  descubrieron  porque  reproducían  las  acciones  de  la  muscarina  (hongo)  y   de  la  nicotina.  Las  muscarínicas  se  corresponden  con  los  efectos  de  la  estimulación  parasimpática.  Para  poner   de  manifiesto  las  acciones  nicotínicas  hay  que  bloquear  receptores  muscarínicos  usando  dosis  muy  elevadas   de  acetilcolina.  Los  nicotínicos  están  a  nivel  ganglionar,  placa  motora  (músculos  voluntarios)  y  central  (para   que  se  vean  hay  que  usar  análogos  de  acetilcolina  que  atraviesan  la  BHE).  La  médula  suprarrenal  es  un   ganglio,  su  estimulación  libera  adrenalina  al  torrente  circulatorio.     La  acetilcolina  sirvió  para  demostrar  la  ``teoría  química´´  de  Loewi  (1921).  Suponía  que  tras  la  estimulación   nerviosa  se  libera  una  sustancia  responsable  de  las  acciones  de  acetilcolina.  Un  corazón  se  estimula   eléctricamente  en  un  baño  de  órganos.  Se  vio  que  la  estimulación  del  nervio   vago  tiene  efecto  a  nivel  cardiaco.  Loewi  supuso  que  el  efecto  se  debía  a  la   liberación  de  una  sustancia  responsable  del  efecto.  Usando  otro  baño  de   órganos  recogió  los  líquidos  de  perfusión  y  se  añadió  al  segundo  corazón.  Se   producía  el  mismo  efecto.  Se  demostró  que  se  libera  una  sustancia  llamada   primero  vagal  o  parasimpatina  y  luego  se  vio  que  era  la  acetilcolina.       Síntesis  de  acetilcolina   Es  necesaria  una  molécula  de  acetil-­‐CoA  y  otra  de  colina.  Por   la  acetilcolintransferasa  se  sintetiza  la  acetilcolina.  Esta   enzima  se  sintetiza  en  el  cuerpo  neuronal.  Una  vez   sintetizada,  viaja  por  los  axones  nerviosos  a  la  terminación  nerviosa.  Aquí  tenemos  la  enzima  en  el  citoplasma   o  unida  a  la  parte  exterior  de  las  vesículas  sinápticas  donde  se  sintetiza  la  acetilcolina.     La  colina  es  el  paso  limitante  del  proceso.  Puede  venir  de  diferentes  fuentes:     -­‐  Colina  circulante  (dieta  y  depósitos  hepáticos).  Normalmente  la  encontramos  como  fosfatidil  colina  que   puede  atravesar  la  BHE.  Esto  es  imprescindible  para  la  síntesis.  La  colina  necesita  proteínas  transportadoras   o  sintetizarse  como  fosfatidil  colina.     -­‐  Metabolismo  de  fosfolípidos.  Cuando  se  necesitan,  se  metabolizan  los  fosfolípidos  y  dan  colina.   -­‐  La  mayoría  de  la  colina  viene  del  espacio  intersináptico:  de  la  hidrólisis  de  acetilcolina.     Una  vez  la  acetilcolina  ha  ejercido  su  acción,  se  metaboliza  por  la  acetilcolinesterasa  y  se  libera  colina.  Es   recaptada  de  nuevo  en  la  neurona  presináptica  e  interviene  en  la  síntesis  de  acetilcolina.  Una  vez  hidrolizada   la  acetilcolina  y  liberada  la  colina,  puede  entrar  en  la  neurona  por  2  sistemas:   -­‐  Transporte  de  baja  afinidad  (SRchBA).  Se  produce  por   difusión  pasiva,  es  difícilmente  saturable.  Lo   encontramos  en  muchos  tipos  celulares,  sobre  todo  en   las  células  que  sintetizan  los  fosfolípidos.     -­‐  Transporte  de  alta  afinidad  (SRchAA).  Lo  encontramos   en  las  sinapsis  colinérgicas.  Es  dependiente  de  Na  y  Cl  y   del  aporte  de  ATP.  Es  fácilmente  saturable  en   concentraciones  superiores  a  10µM  se  satura.  Se  usa  a   nivel  de  neuronas  colinérgicas  para  recaptar  la  colina   hidrolizada  a  partir  de  acetilcolina.     Hay  fármacos  que  inhiben  el  sistema  de  transporte  de  alta   afinidad,  como  el  hemicolinio.  Se  une  al  transportador  de   colina  e  impide  que  la  colina  entre  en  la  neurona   presináptica.  Interfiere  en  la  síntesis  de  acetilcolina.  No   tiene  aplicaciones  terapéuticas,  pero  sí  a  nivel   experimental.     Almacenamiento  de  acetilcolina   Se  almacena  en  las  vesículas  sinápticas,  donde  estará   asociada  a  otros  NT.  Para  que  se  almacene,  es  necesario     1       un  antitransportador  acoplado  a  una  H-­‐ATPasa.  Genera  un  gradiente  de  H  interno  y  hay  un  intercambio  entre   una  molécula  de  acetilcolina  con  los  H.  Está  disponible  para  ser  liberado  cuando  llegue  un  potencial  de  acción.   La  mayor  parte  de  acetilcolina  está  en  vesículas.  Hay  una  pequeña  parte  libre  y  otra  asociada  a  membranas,   pero  la  mayoría  está  en  vesículas.     Liberación  de  acetilcolina   Cuando  llega  un  potencial  de  acción,  hay  liberación  de  acetilcolina.  La  acetilcolina  se  puede  liberar  en   situación  de  reposo  también.  Se  producen  pequeñas  salidas  de  acetilcolina  de  las  vesículas  sinápticas  sin  ser   dependiente  de  Ca.  Se  puede  liberar  en  forma  cuántica.  Esta  liberación  cuántica  es  responsable  de  la   generación  de  potenciales  de  acción  en  miniatura.  No  son  suficientes  para  el  potencial  de  placa  motora.  Pero   son  responsables  del  mantenimiento  del  tono  muscular.     La  mayor  parte  de  acetilcolina  se  libera  tras  el  potencial  de  acción.  Despolariza  la  membrana  y  se  abren   canales  de  Ca  voltaje  dependientes.  El  aumento  de  Ca  a  nivel  citoplasmático  moviliza  las  vesículas.   Interacciona  con  la  membrana  presináptica,  liberando  su  contenido  al  especio  sináptico.   Luego  se  cierran  los  canales  de  Ca  voltaje  dependientes.  No  entra  Ca  y  se  repele  la  membrana  presináptica  de   la  de  las  vesículas.  Las  vesículas  vacías  se  rodean  de  clatrina  y  se  forman  las  vesículas  sinápticas  que  migran  al   citoplasma.  Estarán  disponibles  para  volver  a  almacenar  la  acetilcolina  que  se  sintetice  de  nuevo.     La  acetilcolina  liberada  es  la  última  que  se  ha  sintetizado.       Destino  de  la  acetilcolina   La  acetilcolina  interacciona  con  sus  receptores  que  pueden  ser  postsinápticos  o  presinápticos   (autorreceptores).  El  resto  de  acetilcolina  que  no  se  une  a  los  receptores  es  hidrolizada  por  las  colinesterasas.   Hay  2:   -­‐  Acetilcolinesterasa  de  las  sinapsis  colinérgicas:  en  membrana  postsináptica  y  citoplasma  de  fibra  nerviosa.   -­‐  Butirilcolinesterasa  o  seudocolinesterasa:  en  las  células  gliales  a  nivel  citoplasmático  e  intersticial  (hígado  y   plasma).   La  acetilcolinesterasa  es  la  enzima  hidrolítica  más  potente  que  se  conoce.  La  acetilcolina  rápidamente  se   hidroliza.  Por  eso,  difícilmente  escapa  de  las  sinapsis  y  puede  llegar  al  plasma.     Ambas  enzimas  juegan  un  papel  importante  en  el  Alzheimer.  Se  produce  un  déficit  colinérgico.  Una  de  las   estrategias  terapéuticas  es  usar  fármacos  inhibidores  de  acetilcolinesterasa.  Inhibimos  la  enzima  que   metaboliza  la  molécula  y  se  incrementan  los  niveles  de  acetilcolina  de  las  sinapsis  colinérgicas.  La   butirilcolinesterasa  es  también  importante  en  el  Alzheimer.  En  estos  pacientes  es  la  responsable  de  la   hidrólisis  de  acetilcolina.  En  estadios  avanzadas,  casi  toda  la  acetilcolina  se  hidroliza  por  la  acetilcolinesterasa.   Es  interesante  que  los  fármacos  sean  inhibidores  de  ambas  enzimas.     Receptores  colinérgicos   Hay  2  familias:   -­‐  Muscarínicos:  son  receptores  con  7  segmentos  transmembrana  acoplados  a  proteínas  G.  Sus  acciones   farmacológicas  están  mediadas  por  la  acción  de  2º  mensajeros.   -­‐  Nicotínicos:  están  acoplados  a  canales  iónicos,  son  de  respuesta  más  rápida.  Están  en  localizadores   concretas:  ganglios,  placa  motora  y  SNC.         2       Receptores  muscarínicos   Son  receptores  son  7  dominios  transmembrana  acoplados  a  proteínas  G.   Si  los  comparamos  con  los  nicotínicos,  los  nicotínicos  son  de  respuesta  más  rápida.  Los  muscarínicos  son  más   lentos.  Los  efectos  de  los  muscarínicos  son  más  duraderos  y  menos  intensos.  La  acetilcolina  tiene  más   afinidad  por  muscarínicos  que  por  nicotínicos.  Los  muscarínicos  están  en  SNC  y  SNP.     -­‐  En  el  SNC  están  implicados  en  control  motor,  memoria,  regulación  de  la  temperatura  y  regulación   cardiovascular.   -­‐  En  el  SNP  sobre  todo  los  encontramos  en  las  células  musculares  lisas  (intervienen  en  la  contracción  de  la   musculatura  lisa),  estímulos  cardiacos  (subtipo  M2)  y  regulan  secreciones  sudoríparas,  salivales,  etc.   Se  han  encontrado  5  familias.  Están  mejor  caracterizados  los  M1,  M2  y  M3.     Los  receptores  impares  están  acoplados  a  proteína  Gq,  estimuladora  de  fosfolipasa  C.  Producen  respuestas   estimulantes  porque  estimulan  la  fosfolipasa  C  y  aumenta  el  IP3.  Se  une  a  su  receptor  en  el  retículo   sarcoplásmico  y  favorece  la  liberación  de  Ca.  Aumenta  las  secreciones,  contracción,  etc.  Además,  libera  diacil   glicerol  que  activa  protein  quinasas.  La  fosforilación  de  proteínas  trae  respuestas  estimuladoras.     Los  receptores  pares  están  acoplados  a  una  proteína  Gi  que  inhibe  a  la  adenilato  ciclasa  y  disminuye  los   niveles  de  AMPc.  Son  respuestas  inhibitorias.  La  estimulación  de  receptores  M2  y  M4  lleva  asociada  la   activación  de  canales  de  K.  Sale  K  de  la  célula  y  esta  se  hiperpolariza.  La  respuesta  inhibitoria  viene  asociada  a   la  hiperpolarización.       Los  M3  también  tienen  NO  porque  se  localizan  en  las  células  endoteliales.  La  estimulación  de  estos  receptores   promueve  la  interacción  con  NO.  El  efecto  vasodilatador  de  la  acetilcolina  a  nivel  vascular  es  por  el  NO.       En  vasos  sanos,  la  acetilcolina  se  comporta  distinto  de  los  que  no  tienen  endotelio.     Receptores  M1   Se  encuentran  en  3  localizaciones:   §  SNC:  juegan  un  papel  importante  en  las  demencias,  como  el  Alzheimer,  Parkinson,  etc.  Estas  demencias   tienen  un  déficit  de  este  subtipo  de  receptores.  Se  han  hecho  estudios  en  animales  transgénicos  a  los  que  se   les  elimina  los  receptores  M1.  Su  deficiencia  produce  el  deterioro  cognitivo  leve.  Es  una  fase  previa  al   desarrollo  de  estas  enfermedades.  No  todos  los  pacientes  con  deterioro  cognitivo  leve  evolucionan  a   Alzheimer.  Sería  cuando  se  pueden  tratar  a  los  pacientes,  no  cuando  ya  ha  aparecido  la  enfermedad.     §  Ganglios  tanto  simpáticos  como  parasimpáticos.  Están  a  nivel  digestivo,  en  los  plexos  motores  (secreción  de   ácido  gástrico).  En  los  ganglios,  la  neurotransmisión  ganglionar  está  regulada  por  los  receptores  nicotínicos   de  acetilcolina.  Además  de  estos,  hay  receptores  M1  que  pueden  ser  importantes  cuando  los  nicotínicos   están  bloqueados.  Producen  efectos  excitatorios  que  se  deben  a  una  disminución  de  la  conductancia  del  K.   Aumenta  la  conductancia  al  Ca  y  ambos  efectos  son  responsables  de  los  efectos  excitatorios.     §  Glándulas  secretoras.  Sobre  todo  a  nivel  gástrico.  La  estimulación  de  estos  receptores  potencia  la  secreción   de  ácido  gástrico  tras  la  estimulación  vagal.  Se  han  desarrollado  fármacos  inhibidores  de  estos  agonistas  M1   como  la  pirazepina.  Se  usaba  en  clínica  como  fármaco  antisecretor,  pero  con  el  desarrollo  de  los  nuevos   antisecretores,  este  fármaco  ha  caído  en  desuso.  Ya  no  se  usa  en  terapéutica.     3       Receptores  M2   §  Corazón.  Es  su  lugar  mayoritario.  Son  receptores  acoplados  a  proteínas  Gi  que  inhiben  la  adenilato  ciclasa.   Tenemos  efectos  inhibidores  y  aumenta  la  conductancia  al  K.  La  célula  cardiaca  se  hiperpolariza.  Ambos   efectos  hacen  que  tengan  un  potente  efecto  inhibitorio.  Se  encuentran  en  las  aurículas  mayoritariamente,   pero  también  hay  en  los  ventrículos.  La  estimulación  de  estos  receptores  disminuye  la  fuerza  de  contracción   cardiaca  y  dan  bradicardia.  Además,  están  en  los  nodos  sinusal  y  aurículoventricular.  En  el  sinusal  hay  una   disminución  de  la  frecuencia  cardiaca  (es  el  marcapasos  cardiaco).  El  bloqueo  del  nodo  aurículoventricular   disminuye  la  velocidad  de  conducción.  Esto  hace  que  la  estimulación  de  estos  receptores  tenga  efectos   cronotropo  e  ionotropo  negativo.     §  Células  musculares  lisas.   §  SNC.     Receptores  M3   §  Células  secretoras   §  Células  musculares  lisas   §  Células  del  endotelio  vascular   Su  estimulación  trae  efectos  estimulantes,  están  acoplados  a  proteínas  Gq.  Estimulan  secreciones   bronquiales,  sudoríparas,  digestivas,  etc.   En  la  musculatura  lisa  producen  efecto  contracturante.  Cuando  se  estimulan  las  células  del  endotelio  vascular,   se  libera  NO,  que  es  un  potente  vasodilatador.  El  efecto  de  la  acetilcolina  a  nivel  vascular  está  mediado  por  la   liberación  de  NO,  es  un  efecto  indirecto.     Cuando  un  vaso  está  dañado  y  carece  de  endotelio  vascular,  la  acetilcolina  se  une  a  los  receptores  de  células   musculares  lisas  y  tiene  un  efecto  contracturante  (vasoconstricción).       Receptores  nicotínicos   Están  acoplados  a  canal  iónico  activado  por  ligando.   Tienen  5  subunidades,  cada  una  formada  por  4   segmentos  transmembrana.  Para  que  se  active  el   canal  asociado  (catiónico,  permite  el  paso  de  K  y   Ca),  es  necesario  que  2  moléculas  de  acetilcolina  se   unan  al  receptor  para  que  haya  un  cambio   conformacional  y  permita  el  paso  de  los  iones  a   través  del  canal.  Las  respuestas  que  produce  son   muy  rápidas  (inmediatas)  y  de  corta  duración.   Rápidamente  se  degrada  por  las  colinesterasas.     Estos  receptores  están  a  nivel  muscular,  ganglionar  (simpáticos  y  parasimpáticos)  y  a  nivel  SNC.  En  el  músculo   esquelético  dan  los  potenciales  de  placa  motora  responsables  de  la  contracción  muscular.  A  nivel  ganglionar   son  responsables  de  los  potenciales  postsinápticos  excitatorios.     Transmisión  colinérgica   Es  donde  la  acetilcolina  funciona  como  NT.   -­‐  Fibras  postganglionares  parasimpáticas:  siempre  son  receptores  muscarínicos.  Los  efectos  son  muscarínicos.   -­‐  Fibras  postganglionares  simpáticas:  receptores  muscarínicos.  Es  una  excepción.  En  glándulas  sudoríparas  y   vasos  sanguíneos  del  músculo  esquelético.     -­‐  Ganglios  simpáticos  y  parasimpáticos:  receptores  nicotínicos.   -­‐  Fibras  que  inervan  la  médula  adrenal:  receptores  nicotínicos.  Se  libera  adrenalina.     -­‐  Fibras  somáticas  (músuclo  esquelético):  receptores  nicotínicos.   -­‐  Neuronas  colinérgicas  del  SNC:  los  dos.     Acetilcolina   Estimula  los  receptores  nicotínicos  y  muscarínicos,pero  se  ha  visto  que  a  nivel  periférico  tiene  mucha  más   afinidad  por  los  muscarínicos.  Las  respuestas  nicotínicas  son  más  rápidas,  pero  tiene  más  afinidad  por  los   muscarínicos.  Enmascaran  el  efecto  producido  por  la  acetilcolina  en  los  nicotínicos.       4       La  respuesta  nicotínica,  para  verla,  tenemos  que  bloquear  los  muscarínicos  con  atropina.  Hay  que  usar  una   dosis  hasta  500  veces  mayor  de  acetilcolina  para  que  se  una  a  los  receptores  nicotínicos.     Estos  efectos  los  vemos  cuando  administramos  de  forma  exógena  la  acetilcolina  o  análogos  de  acetilcolina,   salvo  que  tengamos  análogos  selectivos  por  los  nicotínicos.     La  acetilcolina  endógena  actúa  donde  se  libera.     A  nivel  central,  la  acetilcolina  tiene  la  misma  afinidad  por  nicotínicos  que  por  muscarínicos,  por  lo  que  vemos   antes  la  respuesta  nicotínica  porque  son  más  rápidos.       Efectos  sobre  el  SNC   -­‐  Modulación  del  sueño   -­‐  Vigilia:  elevados  niveles  de  acetilcolina.  En  periodos  no  REM  disminuye  la  acetilcolina  drásticamente.   -­‐  Aprendizaje  y  memoria   -­‐  Supresión  del  dolor  en  la  médula  espinal   -­‐  Neuroplasticidad   -­‐  Primeras  fases  del  neurodesarrollo   -­‐  Inmunodepresión   -­‐  Epilepsia     La  acetilcolina  forma  parte  del  sistema  activador  reticular  ascendente.  Intervine  en  la  activación  cerebral  y   atención.  La  acetilcolina  cerebral  aumenta  durante  la  vigilia  y  sueño  REM  y  disminuye  en  periodos  de  poca   atención  y  sueño  no  REM.  Tiene  importante  papel  en  todo  tipo  de  demencias,  como  el  Alzheimer.  En  estas   demencias  hay  disfunción  colinérgica  a  nivel  central.  El  déficit  afecta  a  procesos  de  memoria  y  aprendizaje.     Modula  el  dolor  porque  inhibe  la  trasmisión  nociceptiva  espinal.  La  liberación  de  acetilcolina  hace  que  se  una   a  neuronas  de  procesos  nociceptivos  disminuyendo  su  potencial  de  acción  y  produciendo  analgesias.  La   acetilcolina  se  une  a  receptores  de  neuronas  implicadas  en  procesos  nociceptivos.  Al  disminuir  el  umbral  de   activación,  se  induce  la  analgesia.   Cuando  se  lesionan  las  neuronas  colinérgicas  durante  las  primeras  etapas  del  desarrollo  fetal,  hay  alteraciones   del  crecimiento  y  cognitivas.  Ocurre  en  fetopatía  alcohólica  y  síndrome  de  Reye.   Tiene  función  inmunomoduladora.  Las  células  del  sistema  inmune  liberan  acetilcolina  y  tienen  receptores  de   acetilcolina.   La  epilepsia  nocturna  se  debe  a  mutaciones  en  genes  relacionados  con  receptores  nicotínicos  de  acetilcolina.   Estas  mutaciones  producen  una  epilepsia  que  afecta  al  lóbulo  frontal.  La  epilepsia  nocturna  se  caracteriza  por   convulsiones  que  a  veces  pasan  desapercibidas  porque  producen  un  sueño  muy  profundo.  Estas  epilepsias   suelen  aparecer  durante  la  infancia,  aunque  se  ha  visto  también  en  personas  jóvenes.     Acciones  farmacológicas  de  la  acetilcolina  y  agonistas  muscarínicos   El  efecto  depende  de  la  selectividad.  A  más  selectividad,  menos  efectos  adversos  vemos.  La  selectividad  de  los   agonistas  muscarínicos  es  relativa,  no  son  muy  selectivos  de  un  tipo  de  receptor.  Sus  aplicaciones   terapéuticas  no  son  elevadas  porque  producen  muchos  efectos  adversos.   Los  efectos  dependen  de  la  velocidad  de  hidrólisis.  Hay  que  desarrollar  agonistas  más  resistentes  a  la   hidrólisis,  para  que  los  efectos  duren  más.   Además,  hay  que  tener  en  cuenta  que  los  efectos  observados  se  verán  influenciados  por  las  respuestas   directas  y  las  reflejas.  A  nivel  de  vasos  dan  vasodilatación  e  hipotensión,  pero  desencadenaran  respuestas   reflejas  que  pueden  dar  una  taquicardia  refleja  (efecto  adverso).     Los  efectos  de  la  de  la  acetilcolina  dependen  de  la  selectividad.  Sus  acciones  se  deben  a  la  interacción  con   todo  tipo  de  receptores  muscarínicos.  El  desarrollo  de  agonistas  muscarínicos  selectivos  por  un  tipo  de   receptor  hará  que  los  efectos  farmacológicos  sean  localizados.  La  acetilcolina  rápidamente  se  hidroliza  por  las   colinesterasas.  Algunos  de  los  efectos  farmacológicos  no  se  producen  por  la  acetilcolina  realmente.  Los   agonistas  muscarínicos,  cuanto  más  difícil  sea  la  hidrólisis,  efecto  más  duradero.     El  efecto  que  observamos  con  estos  fármacos  dependen  de  que  desencadenen  respuestas  reflejas.       Efectos  cardiovasculares   Son  los  mayoritarios.   •  Efectos  sobre  el  corazón:     5       o  Cronotropo  negativo:  estimula  receptores  M2  del  nodo  sinusal  (marcapasos  fisiológico).  Produce   bradicardia.   o  Dromotropo  negativo:  disminuye  la  velocidad  de  conducción  en  nodo  sinusal  y  aurículo-­‐ventricular.   o  Inotropo  negativo:  disminuye  la  fuerza  de  contracción  por  estimulación  de  receptores  auriculares  y   ventriculares.  La  inervación  parasimpática  está  a  nivel  de  aurículas  fundamentalmente.  Este  efecto  es  más   importante  a  nivel  auricular  que  ventricular.   •  Efectos  sobre  vasos  sanguíneos.  A  pesar  de  que  no  hay  inervación  colinérgica,  es  uno  de  los  efectos  más   sensibles.  Dosis  bajas  de  acetilcolina  produce  efectos  en  vasos,  pero  no  en  corazón.  Dan  vasodilatación   generalizada  porque  estimulan  receptores  M3  de  las  células  endoteliales.  Liberan  NO  que  es  el  responsable   del  efecto  vasodilatador.  Si  el  vaso  carece  de  endotelio,  produce  vasoconstricción  por  estimulación  de   receptores  de  músculo  liso.   A  bajas  dosis  de  acetilcolina,  tiene  selectividad  por  los  vasos  sanguíneos.  Da  vasodilatación  e  hipotensión.  La   caída  de  presión  arterial  da  taquicardia  refleja.  No  son  efectos  directos  a  nivel  cardiaco,  sino  indirectos.  Si   usamos  dosis  más  altas  de  acetilcolina,  tenemos  efectos  vasodilatador,  bradicardia  y  disminución  de  la  fuerza   de  contracción.  Queda  compensado  por  la  taquicardia  refleja.   A  nivel  de  presión  arterial,  el  efecto  es  complejo.  Dosis  habituales  producen  vasodilatación  y  taquicardia   refleja.  Hay  efecto  directo  a  nivel  de  corazón,  por  lo  que  se  compensa  la  bradicardia  por  la  taquicardia  refleja.       Aparato  gastrointestinal   -­‐  Aumenta  la  actividad  motora  y  secretora,  aumentando  el  peristaltismo.  Es  por  estimulación  de  M1  y  M3.     -­‐  Dosis  altas  producen  una  aceleración  del  tránsito,  colores  cólicos  y  diarreas.   -­‐  Produce  la  relajación  de  los  esfínteres,  lo  que  da  mayor  sintomatología.     Efectos  sobre  las  vías  urinarias:  aumenta  la  excreción  urinaria  por  el  efecto  sobre  la  musculatura  lisa.       Vías  respiratorias:  producen  por  estimulación  de  las  fibras  musculares  lisas  broncoconstricción  y  aumento  de   las  secreciones  bronquiales.  Estos  fármacos  pueden  agravar  o  producir  ataques  de  asma.  Está  contraindicado   en  pacientes  con  asma.     A  nivel  ocular,  producen  contracción  del  músculo  ciliar  y  acomodan  el  músculo.  Dan  miosis  (contracción  de  la   pupila).  Producen  un  aumento  del  flujo  y  acumulación  de  humor  acuoso.  Los  agonistas  muscarínicos,  por  vía   tópica,  se  usan  en  el  tratamiento  del  glaucoma.  Al  favorecer  la  eliminación  del  humor  acuoso,  disminuyen  la   presión  intraocular.   No  confundir  presión  ocular  elevada  con  glaucoma.  La  presión  es  factor  de  riesgo  del  glaucoma.     Para  que  haya  efectos  a  nivel  central  es  necesario  que  estos  fármacos  atraviesen  la  barrera  hematoencefálica.   Si  la  pasan,  producen  efecto  estimulante  seguido  de  efecto  depresor.  Hay  temblores,  ataxia  y  espasticidad.     En  glándulas  exocrinas  estimulan  las  secreciones  de  todas  las  glándulas.     Estas  acciones  farmacológicas  condicionan  la  utilización  de  los  fármacos  agonistas  muscarínicos  en   terapéutica.     Sustancias  que  interfieren  en  la  neurotransmisión  colinérgica   1.   Sustancias  que  aumentan  la  síntesis  de  acetilcolina:  aumentan  los  efectos  de  la  acetilcolina.   a)   Glucósidos  cardiotónicos:  aumentan  la  cantidad  de  Na  a  nivel  extracelular.  El  aumento  de  Na   intracelular  aumenta  la  síntesis  del  enzima  responsable  de  la  síntesis  de  acetilcolina.  A  más  Na,  más   enzima.  De  forma  indirecta  aumentan  los  niveles  de  acetilcolina.   2.   Sustancias  que  disminuyen  la  síntesis  de  acetilcolina:   a)   Hemicolinio:  bloquea  el  transportador  de  colina.  Evita  que  se  recapte  por  la  neurona  presináptica.  Si   hay  menos  colina,  hay  menos  síntesis.     b)   Trietilcolina:  es  un  falso  neurotransmisor.  Es  un  análogo  de  la  colina  que  se  recapta,  se  acetila  y  cuando   se  libera  no  produce  las  acciones  de  la  acetilcolina.  La  síntesis  de  acetilcolina  se  disminuye.   3.   Sustancias  que  aumentan  la  liberación  de  acetilcolina:     6       a)   Bloqueantes  de  canales  de  K  (aminopiridinas):  el  bloqueo  de  canales  de  K  aumenta  la  entrada  de  Ca.  A   más  Ca,  más  movilización  de  las  vesículas  sinápticas  y  mayor  liberación  de  acetilcolina.     4.   Sustancias  que  disminuyen  la  liberación  de  acetilcolina:   a)   Antibióticos  aminoglucósidos  (estreptomicina  y  neomicina):  actúan  sobre  el  Na  y  Ca  en  la  neurona   presináptica  inhibiendo  su  entrada.  La  inhibición  de  la  entrada  de  Na  y  Ca  hace  que  no  se  movilicen  las   vesículas  y  la  liberación  de  acetilcolina  está  disminuida.  Estos  fármacos,  como  efecto  adverso  producen   parálisis  muscular.  Se  debe  a  que  interfieren  en  la  liberación  de  acetilcolina  (mecanismo  de  acción   secundario).     b)   Vesamicol:  bloquea  el  transporte  de  acetilcolina.  Impide  que  se  acumule  en  las  vesículas  sinápticas.   Cuando  se  ha  sintetizado,  indirectamente  disminuye  la  liberación  de  acetilcolina.  No  tiene  utilización   terapéutica.   c)   Veneno  de  Viuda  Negra  (neurotoxina):  su  principio  activo  es  una  a-­‐neurotoxina.  Favorece  la  descarga   masiva  del  contenido  de  las  vesículas.  En  un  principio  produce  una  espasticidad,  parálisis  tónica.  Como   se  agotan  las  vesículas,  la  parálisis  tónica  deriva  en  parálisis  flácida.  El  exceso  de  liberación  de  NT  hace   que  los  receptores  nicotínicos  se  mantengan  despolarizados  más  tiempo  del  que  deben  y  da  parálisis   flácida.   d)   Tetrodotoxina:  está  en  el  pez  globo.  Bloquea  canales  de  Na  voltaje  dependientes.  De  esta  forma,  se   bloquea  la  transmisión  nerviosa.  Impiden  la  propagación  del  potencial  de  acción  y  bloquean  en  cierto   modo  la  liberación  del  NT.  El  bloqueo  de  canales  de  Na  a  nivel  presináptico  hace  que  se  bloqueen   canales  de  Ca,  con  lo  que  no  se  movilizan  las  vesículas  de  igual  forma.  Da  una  inhibición  de  la  liberación   de  acetilcolina.  Produce  una  parálisis  muscular  generalizada.  Tiene  especial  afinidad  por  los  músculos   del  diafragma.  Unos  de  los  principales  síntomas  es  la  depresión  respiratoria.  La  sintomatología  aparece   a  los  20-­‐30min  tras  la  ingestión.  Por  este  orden:   -­‐  Insensibilidad  de  labios  y  lengua.   -­‐  Parestesia  en  cara  y  extremidades.   -­‐  Incapacidad  de  movimiento.  Es  incapaz  de  hablar,  aunque  está  consciente.     -­‐  Debilidad.   -­‐  Puede  estar  consciente  y  lúcido  antes  de  la  muerte.   e)   Toxina  botulínica:  produce  el  botulismo.  Es  la  muerte  por  parada  muscular.  Esta  toxina  se  encuentra  en   conservas  en  mal  estado  que  tienen  el  bacilo.  Bloquea  totalmente  y  de  forma  permanente  la  liberación   de  acetilcolina.  Da  parálisis  muscular.  Sí  tiene  aplicaciones  terapéuticas.  Hay  7  serotipos.  Cada  uno  está   formado  por  2  cadenas  polipeptídicas  unidas  por  un  puente  disulfuro.  Es  necesario  que  el  puente  se   rompa.  Hay  una  cadena  pesada  y  otra  ligera.  La  pesada  se  une  a  las  neuronas  colinérgicas  y  es   responsable  de  la  internalización.  La  ligera  se  une  a  las  vesículas  sinápticas  e  impide  la  liberación  del  NT.   Se  usa  sobre  todo  el  serotipo  A  para:   -­‐  Distonía  cervical  (tortícolis).   -­‐  Espasticidad  asociada  a  esclerosis  múltiple.   -­‐  Blefarospasmo  o  estrabismo:  se  usa  localmente.   -­‐  Hipersecreción  de  las  glándulas  sudoríparas:  se  pueden  usar  intervenciones  quirúrgicas,  pero  también   esto.  Es  a  nivel  axilar  o  plantar.   -­‐  Síndrome  de  Tourette:  es  un  síndrome  neuropsiquiátrico.  Tienen  tics,  trastornos  obsesivo   compulsivos  y  de  hiperactividad.     -­‐  Hay  ensayos  para  el  tratamiento  de  la  parálisis  cerebral.   -­‐  Con  fines  cosméticos:  para  evitar  las  arrugas  en  la  cara.   La  utilización  de  la  toxina  de  forma  continuada  provoca  que  el  organismo  desarrolle  anticuerpos.     La  de  tipo  B  se  reserva  para  la  distonía  cervical  por  vía  intramuscular.  Está  reservada  para  los  pacientes   en  los  que  no  funciona  la  de  tipo  A  por  el  desarrollo  de  anticuerpos  que  hace  que  deje  de  ser  eficaz.       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