Preformulació de medicaments (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacia galenica I
Año del apunte 2015
Páginas 18
Fecha de subida 27/04/2016
Descargas 7
Subido por

Vista previa del texto

Farmàcia Galènica I Tema 2. PREFORMULACIÓ DE MEDICAMENT ESTUDIS DE PREFORMULACIÓ Assaig realitzats sobre un principi actiu Concepció i desenvolupament d'una nova preparació farmacèutica Primer pas en el desenvolupament d'una forma farmacèutica per a un principi actiu - Es defineix com la investigació de les propietats fisicoquímiques i biofarmacèutiques d'un principi actiu sol o combinat amb els excipients, amb l'objectiu de desenvolupament una forma de dosificació (FD) estable i biodisponible.
- Preformulació: . Bases biofarmacèutiques  Paràmetres de formulació . Característiques fisicoquímiques Principi actiu sol i amb excipients Preformulació . Condicions d’estabilitat . Característiques fisicoquímiques Forma farmacèutica estable i biodisponible - Hi ha 2 formes de dosificació: . Alliberació immediata: - Preparats en fase líquida homogènia.
- Preparats en fase sòlida heterogènia.
- Preparats en fase fluida i semi sòlida.
. Alliberació modificada: - Preparats en fase sòlida heterogènia.
- Preparats en fase fluida.
1 La preformulació parteix d’unes dades disponibles - Dades FQ disponibles.
- Dosi aproximada.
- Quantitat de fàrmac disponible.
- Dades d’estabilitat disponibles.
Estudis de preformulació - Característiques del principi actiu.
- Característiques de la forma de dosificació.
- Assaig de compatibilitat.
- Assaig d’estabilitat.
- Paràmetres de formulació i directrius per a la producció.
- Dades biofarmacèutiques i farmacocinètiques.
- Condicions de conservació i condicionalment.
- Salut i prevenció d’accidents.
Desenvolupament químic del fàrmac - Recopilació de dades útils pel desenvolupament de medicaments: . Dades estructurals . Dades de puresa . Paràmetres analítics . Morfologia . Estabilitat Característiques organolèptiques - Format per: Color, olor, sabor, efecte irritant (si en té), textura i consistència.
COLOR Blanc Quasi blanc Groc cremós Marró clar Brillant OLOR Fort Sulfurós Afruitat Aromàtic Inodor SABOR Àcid Amarg Suau intens Dolç Insípid Grau de puresa - Ajustar les impureses <2 %.
- Determinar tipus i quantitat (per HPLC) - Control del color degut a les impureses.
- Estudiar la incidència de les impreses en l’estabilitat.
* Hi ha fàrmacs que ja es coneix que porten impureses associades al fàrmac de forma habitual. Ex: Histamina porta histidina.
2 GRAU D’HIGROSCÒPIA HIGROSCÒPIC CLASSE I No higroscòpic CLASSE II Lleugerament CLASSE III Moderadament CLASSE IV Molt Humitat no ↑ a HR < 90% i durant 1 setmana a >90% d’HR màxim ↑ menys de 20%.
Humitat no ↑ a HR < 80% i durant 1 setmana a >80% d’HR màxim ↑ < 40%.
Humitat no ↑ + del 5% a HR < 60% i durant 1 setmana a >80% d’HR màxim ↑ <50%.
Humitat SI ↑ a HR 40-50% i durant 1 setmana a >90 % d’HR pot ser >30%.
Mida, forma i superfície - Distribució de la mida Són inversament proporcional - Superfície específica - Morfologia - Porositat i rugositat 3 . ↓DEL DIÀMETRE  ↑ SUPERFÍCIE ESPECÍFICA  ↑ VELOCITAT DE DISSOLUCIÓ Equació de NOYES-WHITNEY dQ/dt=k·S·(CS-C) dQ/dt: És la velocitat de dissolució.
k: Constant de velocitat que descriu la seva difusió al medi.
S: Superfície del sòlid a dissoldre.
Cs: Concentració a saturació en el medi líquid just al voltant del sòlid.
C: La concentració en la solució.
* Velocitat proporcional a la superfície del sòlid.
* La velocitat de dissolució ↑, la solubilitat NO!!! 4 . ↓DEL DIÀMETRE - ↑ Superfície específica  ↑ exposició a l'oxidació (menor estabilitat).
- Mides molt petites  ↑ d'interaccions electrostàtiques (agregació).
- Aportació d’energia  Possibilitat de transformacions polimòrfiques.
DETERMINACIÓ DE LA MIDA DE PARTÍCULA - Partícules grans: Tamisat (en cascada), microscòpia i anàlisi d'imatge i sedimentació.
- Partícules + petites: Espectroscòpia correlació de fotònica, espectroscòpia de difracció làser i "Coulter counter" - Partícules molt petites: Perfilometria interferomètrica, microscòpia de forces i microtomografia de raigs X.
. DENSITAT DE SÒLIDS - Massa mitjana per unitat de volum.
- Unitats: Grams per centímetre cúbic (g/cm3)  S.I. Kg/m3.
- Depèn de l’ordenació molecular (variable amb l’estructura cristal·lina i el grau de cristal·linitat).
- 3 formes d’expressar la densitat:  Densitat del cristall (densitat veritable) - Només fracció sòlida sense porus intra i inter granulars.
- És una propietat intrínseca de la substància independentment del mètode que es faci servir per la seva determinació.
- Es pot expressar com a: . Densitat del critall calculada: Es determina amb dades cristal·logràfiques.
. Densitat del critall mesurada: És la relació massa/volum desprès de determinar massa i volum del monocristall.
5  Densitat de la partícula - Inclou sòlid + el volum dels porus intraparticulars oberts i tancats.
- El seu valor depèn del mètode de mesura.
 Densitat del producte a granel (densitat aparent) - Inclou sòlid + el volum buit interparticular existent en el conjunt de la pols.
. CAPACITAT DE SEDIMENTACIÓ - Es calcula el volum aparent.
- Es col·loca la pólvora en una proveta i colpejant s’eliminen els espais interpartícules i s’obté el volum de sedimentació (volumenòmetre).
Vap – Vsedimentació = Capacitat de sedimentació - D’aquesta capacitat de sedimentació depèn la capacitat de flux.
. CAPACITAT DE FLUX - Capacitat dels sòlids finalment dividits per fluir verticalment.
* La Farmacopea Europea descriu ≠ mètodes per a determinar la capacitat de flux.
Hi ha una sèrie de paràmetres que informen si aquesta capacitat de flux és bona o no.
1) Índex de compressibilitat o de Carr 2) Índex de Hausner 3) Angle de repòs 4) Velocitat de flux 5) Cèl·lula de tall o cisalla 6 1) Índex de compressibilitat o de Carr Vo = Volum inicial del sòlid.
V = Volum final del sòlid desprès de colpejar.
2) Índex de Hausner (IH) - Aquest paràmetre relaciona el volum del sòlid abans i desprès de que aquest sigui colpejat.
3) Angle de repòs - Els angles de repòs s'utilitzen com a mètodes indirectes per quantificar la fluïdesa d'una pols degut a la seva relació amb la cohesió entre les partícules.
- Com a norma general: > a 50 °  Són dolentes Angles mínims propers a 25 °  Són molt bones 7 4) Velocitat de flux 5) Cèl·lula de tall o cisalla . SOLUBILITAT (S) - La velocitat de dissolució dels fàrmacs en els fluids gastrointestinals influirà en la velocitat i magnitud de la seva absorció.
- La solubilitat tindrà influència en l'absorció, fonamentalment en els fàrmacs relativament insolubles.
S > 1% 0,3 < S < 1% S < 0,3% Sense problemes d’absorció relacionats amb la solubilitat.
La formulació determinarà si solubilitat és o no limitant de l’absorció.
La solubilitat és limitant de l’absorció.
- La solubilitat depèn de la forma del principi actiu: Amorf > Sal sòdica > Sòlid cristal·lí.
- Per dissoldre un solut hi ha 3 etapes: 1) Extracció d’una molècula de solut de la fase sòlida: Cal energia per trencar les forces solut – solut 2) Creació d’una cavitat en la fase solvent: Cal energia per trencar les forces solvents – solvents 3) Inserció del solut en la cavitat que fa el solvent: La formació d’enllaços solut – solvent allibera energia 8 * L’equilibri termodinàmic entre els passos 1, 2 i 3, determina l’equilibri.
. DISSOLUCIÓ - L'absorció dels fàrmacs sòlids administrats per via oral, pot representar-se mitjançant l'esquema: Kd Fàrmac sòlid Ka Fàrmac a solució a fluids gastrointestinals Fàrmac a circulació sistèmica Kd = Constant de velocitat de dissolució.
Ka = Constant de velocitat d’absorció.
. Si la dissolució és el + lent (Kd « Ka)  L'absorció estarà limitada per la velocitat de dissolució.
Com la dissolució precedeix a l'absorció qualsevol canvi en el procés de dissolució tindrà influència en l'absorció.
- S’han de fer estudis de dissolució dels nous fàrmacs, especialment els que presentin una solubilitat moderada o baixa, pq pot condicionar l’absorció.
- S’ha de conèixer les velocitats de dissolució de ≠ formes químiques (sals, èsters, profàrmacs, etc...) i físiques (polimorfs, solvats...) del fàrmac per seleccionar la forma òptima pel desenvolupament posterior.
- La velocitat de dissolució pot ser modificada mitjançant procediments de tipus físic.
Ex: La trituració.
- La velocitat de permeació d'un fàrmac depèn:  Solubilitat relativa en aigua i en lípids.
 La càrrega iònica de les molècules en dissolució.
9 * Com + lipòfil i sense càrrega  Permea millor.
* La lipofília es mesura amb el coeficient de partició.
* La càrrega depèn de la constant d’ionització del fàrmac i del pH del medi.
. Coeficient de partició - Les membranes biològiques tenen, en general, un caràcter fortament lipòfil.
- La solubilitat en lípids d'un fàrmac és un factor important en la determinació de la seva absorció potencial.
- S'obté una indicació de la solubilitat relativa en lípids mitjançant la determinació de la distribució del fàrmac entre aigua i un dissolvent orgànic no miscible com cloroform, èter, miristato de isopropil, tetraclorur de carboni i n-octanol.
10 . Constant d’ionització - La necessitat d'una certa lipofília en la molècula implica que la forma ionitzada dels principis actius no podrà ser absorbida per difusió passiva a través de la membrana.
- La proporció de forma no ionitzada serà funció del pH del medi.
* Distribució d'un àcid feble pKa = 6 entre solucions aquoses de pH = 5 i pH = 7 separades per una membrana permeable únicament a la forma no ionitzada.
. Influència del pH - L'aplicació de l'equació de Henderson-Hasselbach, permet determinar la solubilitat de cada solut en aigua a un pH determinat, sempre que es conegui el pKa i la solubilitat de les espècies no ionitzades.
ÀCIDS FEBLES BASES FEBLES – pH-pKa = log [A ] / [AH] pH-pKa = log [BOH] / [B+] FRACCIÓ NO IONITZADA 1/ (1+10 pH-pKa) 1/ (1+10 pKa-pH) - Pels soluts amfòters: El punt isoelèctric és aquell pH en què es produeix la mínima solubilitat.
* El pH d'òptima solubilitat no sempre coincideix amb el pH de màxima estabilitat.
(En al tema 3 es torna a repetir i he afegit les taules allà).
11 * A nivell gàstric, en l'administració per via oral (pH = 1,5) ÀCIDS FEBLES pKa > 2,5 BASES FEBLES pKa < 11,5 ÀCIDS MENYS FEBLES pKa < 2,5 Principalment en forma no ionitzada.
Absorció ràpida Principalment en forma ionitzada.
Poc absorbides a nivell gàstric No estan gaire ionitzats S'absorbeixen de forma notable a nivell de l'estómac i duodè.
Ex: . Cafeïna (pKa = 0,8) . Antipirina (pKa = 1,4) * A nivell intestinal (ili) (pH = 7-8, lleugerament bàsic) - S’absorbeixen molt bé les bases febles i àcids dèbils amb pKa > 3.
- Encara que de vegades la fracció absorbible és ↓ degut a la gran superfície de l’epiteli intestinal, s’acaba absorbint molt.
- No totes les fraccions no ionitzades s’absorbeixen a igual velocitat pq també depèn de la liposolubilitat del fàrmac.
* Per permetre fàcilment els càlculs recordem que: . Per a un àcid feble: Ka = [A-] [H+]/[HA] pKa = -log Ka . Per a una base feble: Kb = [B+ ] [OH-]/[BOH] pKb = -log Kb - Actualment s'utilitza el valor de pKa per a les bases, considerant el pKa de l’àcid conjugat (teoria de Brönsted): pKa d'una base = 14 – pKb - Les fraccions no ionitzades en funció del pH i per tant absorbibles són donades per les equacions de següents: . Per a un àcid feble: 1/(1+10pH-pKa) . Per a una base feble: 1/(1+10pKa-pH) Ex: L’Àcid Acetilsalicílic de pKa = 3,5.
. Al medi gàstric (pH = 1,5), la fracció no ionitzada és de: 1/(1+101,5-3,5) = 1/(1+10-2) = 1/1,01 1 El principi actiu està llavors pràcticament en la seva totalitat en forma no ionitzada i és molt absorbible.
12 . Al medi intestinal (pH = 7,5), la fracció no ionitzada és de: 1/(1+107,5-3,5) = 1/(1+104) = 1/10001 0,0001 - La fracció directament absorbible és ↓, però no hem d'oblidar que la superfície d'absorció és + gran en el medi intestinal que en el medi gàstric.
- Les fraccions no ionitzades de tots els principis actius no seran susceptibles de ser absorbits amb la mateixa velocitat, ja que aquesta dependrà de la liposolubilitat de la fracció no ionitzada que serà el factor destacat.
- Per això nombrosos barbitúrics amb el mateix pKa tenen absorcions d'intensitat variable en funció de la seva liposolubilitat.
. PERMEACIÓ A TRAVÉS DE MEMBRANES BIOLÒGIQUES - S'ha de comprovar si el fàrmac travessa o no les membranes i per això s'utilitzen diversos mètodes, entre els quals es troba el mètode de Doluisio.
Mètode de Doluisio: . Aïllar un tros d'intestí de rata viva i es connecta a 2 xeringues.
. S'introdueix el fàrmac i s’extreuen mostres a temps programats.
. Es tracta d'avaluar la [fàrmac] que desapareix del lumen i no es degrada en ell, que es suposa que és la concentració que s'absorbeix.
. Es fa una gràfica en funció de la C/ temps i es calcula la constant d'absorció (Ka).
13 14 . ESTABILITAT - L’estabilitat d’un fàrmac ha d’estar inalterat durant la vida útil i ha de mantenir la relació dosi/efecte.
- Hi ha 2 tipus d’estabilitat: . En estat sòlid . En solució - L'estabilitat es refereix tant a l'estabilitat física com a l'estabilitat química.
- Els estudis d'estabilitat que s'han de planificar són els següents (a llarg termini): . Estabilitat a temperatura ↑ . Estabilitat en condicions d’humitat ↑ . Estabilitat davant les radiacions lluminoses . Estabilitat davant l'oxidació . Estabilitat a temperatura elevada - Generalment Tº entre 30 i 60ºC.
- Les mostres emmagatzemades a Tª ↑ han de ser controlades en quan a canvis físics o químics en intervals freqüents i els possibles canvis han de comparar-se enfront d'un control apropiat, generalment mostres mantingudes a 5º o -20ºC.
- En cas de veure algun canvi substancial, s'examinen les mostres mantingudes a Tª + ↓.
* Si no s'observen canvis després de 30 dies a 60ºC, la predicció d'estabilitat és molt bona.
. Estabilitat en condicions d’humitat elevada - En presència d'humitat, moltes drogues s'hidrolitzen, reaccionen amb altres excipients o s'oxiden. Per això exposem el fàrmac a condicions d’humitat ↑ i es mira si s’hidrolitza o s’oxida.
- Aquestes reaccions poden accelerar-se exposant la droga sòlida a diferents condicions d'humitat relativa.
- Es treball en condicions d’humitat controlada (generalment utilitzant dessecadors amb solucions saturades i mantinguts a Tª constant).
15 . Estabilitat davant les radiacions lluminoses - Molts productes perden color o s'enfosqueixen en ser exposats a la llum.
- Normalment només afecta a la part superficial, però pot ser un problema estètic.
- Per evitar-ho: Envàs opac o color topazi o incorporar un colorant al producte per emmascarar el canvi de color.
- Control per valorsr la fotosensibilitat: Exposar la droga a 400 o 900 footcandles d'il·luminació durant 2-4 setmanes.
. Estabilitat davant l'oxidació - Control: Exposició a l’aire amb 40% d'oxigen.
- Si és inestable front a l’oxidació: Envasar en atmosfera inert o afegir antioxidants.
. ESTUDIS DE COMPATIBILITAT PRINCIPI ACTIU – EXCIPIENTE - Triar els excipients + adequats per a la formulació d'una forma farmacèutica d'un determinat principi actiu des del punt de vista de les seves compatibilitats físicoquímiques.
- Es basa en barrejar el principi actiu amb els excipients + comuns per a la FF i estudiar la degradació d'aquestes mescles sota condicions accelerades.
- Les mescles es poden analitzar mitjançant diferents tècniques, les més corrents cromatogràfiques (HPLC i / o TLC) i la calorimetria diferencial d'escombrada (DSC).
16 . Tècniques cromatogràfiques (HPLC i / o TLC) - Pot ser aplicada per estudiar interaccions entre substàncies en fases diferents:    Mescles Binàries.
Dissenys factorials centrats.
Dissenys factorials de Plackett i Burmann.
- Avantatges: . Permet estudiar barreges en ≠ estats.
. L’evidència de la degradació és inequívoca.
. Els pics o taques del producte de degradació es poden aïllar i identificar.
. La tècnica pot ser quantitativa i obtenir dades cinètiques.
. Tècniques de calorimetria diferencial d'escombrada (DSC) - Només permet estudiar el preparat en estat sòlid.
- Es realitza l'anàlisi calorimètric diferencial d'escombrada (DSC) o l'anàlisi tèrmica diferencial (DTA) dels components sols i de mescles principi actiu-excipient.
- Proporcions (PA: Excipient) depenent de la categoria funcional de l'excipient: . Diluents: 1: 5 . Aglutinants o disgregants: 3: 1 . Lubricants: 5: 1 . Colorants: 10: 1 - S'elaboren els següents termogrames:     Principi actiu i excipients cadascun individualment.
Principi actiu + excipients immediatament després del barrejat.
Principi actiu i excipients individualment desprès de 3 setmanes a 55° C.
Principi actiu + excipients desprès de 3 setmanes a 55° C.
* Si es veu alguna diferència desprès de les 3 setmanes, es fa un altre termograma desprès de 3 setmanes + a 5° C.
- S'avaluen les diferències en els termoanàlisis obtinguts . Es considera que hi ha interacció si hi ha una ≠ significativa entre el termograma de la barreja i les dels components per separat:      Pèrdua d'algun pic.
Presència d'un nou pic.
Variació en la temperatura onset o en la màxima del pic.
Canvis en la forma del pic.
Canvis en l'altura relativa del pic.
17 18 ...