13. Bases Fisiològiques de la Comunicación Cel·lular (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 1º curso
Asignatura Estructura i Funció Cel·lular
Año del apunte 2014
Páginas 8
Fecha de subida 10/02/2015
Descargas 25
Subido por

Vista previa del texto

T·13:  Bases  fisiològiques  de  la  comunicació  cel·lular     Existeixen  dos  sistemes  de  control:  nerviós  i  endocrí,  humoral  o  químic;  que  junts   constitueixen  el  sistema  de  regulació  neuroendocrina  que  té  com  a  funció  essencial   mantenir   l’homeòstasi   de   l’organisme.   Davant   de   canvis   ràpids   en   les   variables   intervé   el   sistema   nerviós   i   l’endocrí   intervé   en   adaptacions   lentes   com   el   creixement  o  la  reproducció.     Tota  senyalització  segueix  les  mateixes  tres  etapes:   -­‐ Recepció:   és   la   unió   del   lligand,   secretat   per   la   cèl.   senyalitzadora,   al   receptor.   Requereix   una   membrana   intacta.   Té   una   alta   varietat   i   simplicitat.   El   receptor   pot   ser   nuclear   o   de   membrana:   una   proteïna   G,   proteïnes  cinases,  un  canal  iònic  o  soluble.   -­‐ Transducció:   procés   de   menor   varietat,   basat   en   la   conversió   del   senyal.   Segueix   un   gran   nombra   d’etapes   que   habiliten   l’amplificació   de   la   senyal   gràcies  a  segons  missatgers  (Ca2+,  cAMP,  cGMP,  IP3..)  i  tercers  missatgers   (Ca2+).   -­‐ Resposta:  a  nivell  cel.  significa  un  canvi  en  l’activitat  metabòlica  (activitat   enzimàtica,   permeabilitat,   processos   de   degradació..)   i   en   l’expressió   d’enzims.   A   nivell   d’organisme   comporta   canvis   morfogenètics   (regulació   del   creixement,   desenvolupament   i   maduració   de   l’organisme),   cinètics   (respostes   d’adaptació   fisiològica   davant   canvis   al   medi)   i   metabòlics   (funció  homeostàtica).     El  primer  missatger  o  lligand  és  la  molècula  senyalitzadora,  situada  normalment  a   nivell   extracel.   La   majoria   són   substàncies   específiques,   com   les   endomones:   qualsevol   substància   amb   funció   senyalitzadora   dins   la   cèl   (hormones   i   parahormones),   però   també   poden   ser-­‐ho   residus   o   intermediaris   metabòlics.   N’hi   ha   de   diferents   tipus:   esteroides   derivats   del   colesterol   (cortisol,   aldosterona..),   amines   derivades   de   catecolamines   (adrenalina..),   pèptids   i   proteïnes   (glucagó,   insulina..),   eicosanoides   (intervenen   en   la   inflamació)   o   gasos   (NO,   CO2,   H2S).   En   funció   de   la   seva   solubilitat   es   transporten   units   a   proteïnes   o   no.   Una   mateixa   substància  pot  produir  diferents  efectes  quantitatius  i  qualitatius  depenent    de  la   concentració  de  la  dosis  i  els  receptors.     Hi   ha   diferents   tipus   de   comunicació   cel.   en   funció   dels   criteris   de   classificació.   Pot   ser:   química,   elèctrica   o   mecànica   en   funció   de   la   naturalesa   de   l’estímul   o   per   contacte   directe   o   a   distància   en   funció   de   la   separació   entre   la   cèl.   efectora   i   la   receptora.   En   la   comunicació   cel.   química   les   cèl.   es   mostren   separades,   les   substàncies   transmissores  lliures,  com  Catalunya,  al  LEC  i  la  cèl.  diana  pot  ser  d’igual  o  diferent   teixit  que  l’emissora.  Diferenciem  entre:  endocrina,  paracrina  (la  sinapsis  en  seria   una  especialització),  neurocrina,  autocrina  i  intractina  i  juxtacrina.       13.1.  Endocrina   Consisteix   en   l’alliberació   de   substàncies   químiques   senyalitzadores,   hormones,   sintetitzades  en  glàndules  endocrines  i  transportades  a  través  de  la  sang.  Es  coneix   com   efecte   sistèmic   el   fet   que   sempre   es   trobin   a   la   sang.   És   la   base   del   sistema   endocrí.       Les  glàndules  secretores,  en  general,  es  poden  classificar  en:   -­‐ Exocrines:   segreguen   substàncies   a   l’exterior   de   l’organisme   a   través   de   conductes.  Ex:  sudorípara,  de  l’aparell  digestiu..   -­‐ Endocrines:   aïllades   de   l’epiteli,   segreguen   substàncies   a   l’interior   de   l’organisme,   les   hormones.   Ex:   pineal,   hipòfisis   pituïtària,   tiroides   o   paratiroides,  tim,  suprarenals  o  adrenals  i  gònades.   -­‐ Mixtes:  la  seva  secreció  és  combinada.  Ex:  pàncrees.     Les  hormones   poden  ser  de  dos  tipus.  Aquelles  que  modulen  la  secreció  d’altres   substàncies,  sense  haver  de  ser  una  altra  hormona,    són  les  glandotropes.  En  canvi,   aquelles   que   generen   una   resposta   fisiològica   en   la   cèl.   diana,   sempre   i   quan   aquesta  no  sigui  una  glàndula,  són  les  no  glandotropes.     La   majoria   són   peptídiques   que   elaboren   un   control   transcripcional   sobre   altres   hormones   o   diferents   compostos   i   tenen   una   alta   velocitat   de   fabricació.   Els   seus   percussors   són   polipèptids   inactius   que   requereixen   de   modificacions   post   traduccionals  a  través  a  la  proteòlisi  per  esdevenir  una  hormona.  La  seva  secreció   és   pulsàtil,   segueix   uns   cicles   que   poden   dependre   de   ms   o   anys.   En   funció   de   la   relació   amb   la   unitat   temporal   de   24h   o   dia   es   reconeixen   els   cicles   com   ultra/circa/infra  diaris.  El  seu  principal  transportador  plasmàtic  és  l’albúmina,  tot   i  que  és  un  procés  inespecífic  i  no  és  necessari.   També  poden  ser  de  tipus  esteroïdal,  les  quals  elaborarien  un  control  indirecte  en   funció  de  la  concentració  del  substrat  i  dels  enzims  limitants  de  la  síntesi.  En  el  cas   de  les  esteroïdals  es  necessita  la  unió  a  una  proteïna  transportadora  per  a  la  seva   secreció,  com  el  SaRP  en  el  transport  de  colesterol  al  mitocondri,  que  és  contínua.   Necessiten  SBP  (steroid  binding  protein)  per  a  ser  transportades  per  la  sang.  És  una   proteïna  amb  una  alta  solubilitat  que  evita  la  filtració  glomerular  i  la  degradació  o   captació  de  l’hormona,  en  funció  de  la  quantitat  d’hormona  lliure,  per  tant,  en  una   determinada   quantitat   el   complex   estarà   en   equilibri   amb   l’hormona   lliure.   Té   importants  efectes  farmacològics.     Per   últim,   també   poden   ser   de   tipus   amino.   Aquestes   funcionen   igual   que   les   esteroïdals  i  són  secretades  i  transportades  de  manera  similar  a  les  peptídiques.       Hi   ha   diversos   factors   que   determinen   els   nivells   plasmàtics   d’una   hormona:   l’estabilitat  química,  la  velocitat  de  degradació,  la  velocitat  i  el  tipus  de  secreció,  la   unió   als   receptors   (en   funció   de   l’afinitat   i   la   disponibilitat)   i   l’afinitat   pels   transportadors  plasmàtics.     L’hipotàlem   és   el   centre   de   regulació   endocrina.   Després   de   rebre   la   informació   del   SNC   provoca   una   resposta.   Aquesta   és   nerviosa   si   es   genera   una   resposta   fisiològica  sobre  la  cèl.  diana  i  química  en  el  cas  que  es  segregui  una  hormona  que   serà  distribuïda  per  la  sang  fins  arribar  a  una  altra  glàndula  endocrina.   Les   hormones   que   segregui   l’hipotàlem   poden   ser:   glandotropes   estimuladores   (liberines),   glandotropes   inhibidores   (estatines)   o   no   glandotropes   (bàsicament   ADHi  oxitocina).     Es   requereix   una   retroalimentació   negativa   que   disminueixi   la   secreció   d’hormones   per   a   mantenir   l’homeòstasi.   Tots   els   feedback   són   negatius.   Un   exemple   seria   la   relació   entre   CRH-­‐ACTH-­‐cortisol.   El   primer   es   produït   a   l’hipotàlem   i   indueix   la   producció   del   segon   que   actua   a   nivell   suprarenal   en   la   producció  de  glucocorticoides.  Aleshores,  una  vegada  els  nivells  de  cortisol  fossin   els  necessaris  s’inhibiria  la  producció  de  CRH.     Envoltant   el   SNC   trobem   la   barrera   hematoencefàlica   (BHE),   una   membrana   macroscòpica  formada  per  cèl.  que  separa  el  cervell  i  la  medul·la  espinal  de  la  sang,   és   a  dir,  el  líquid  cefaloraquidi  del   plasma.   Per   tant,   no  pot  existir   un   intercanvi  de   substàncies   entre   el   SNC   i   la   sang   i   es   requereixen   mecanismes   de   transport   específics.   Una   excepció   són   els   gasos,   com   l’oxigen,   i   els   anestèsics,   que   són   molècules   molt   petites   i   volàtils.   És   important   destacar   que   en   l’hipotàlem   aquesta   no  és  completa  habilitant  la  sortida  de  les  hormones  segregades.   Una  patologia  relacionada  és  la  meningitis,  que  és  la  inflamació  d’aquesta  barrera   per   lo   que   es   separen   més   les   cèl.   que   la   formen   i   es   poden   intercanviar   substàncies  que  podrien  resultar  perjudicials  per  al  SNC.     La   hipòfisi   és   l’òrgan   endocrí   encarregat   de   la   producció   de   les   hormones.   Presenta  dues  parts:   -­‐ Adenohipofisis   o   anterior:   zona   que   involucra   hormones   glandotropes   secretades   per   les   cèl.   endocrines   que   la   conformen.   Pot   generar   liberines   o   estatines.   Les  cèl.  endocrines  principals  són:   o Somatotropes:   segreguen   somatotropines   (factor   de   creixement)   que  regulen  la  funció  del  fetge.   o Lactotropes:   Regulen   la   producció   de   llet   en   la   glàndula   mamària.   La   prolactina  estimula  la  producció  de  la  llet  però  actua  sobre  el  teixit,   no  sobre  l’órgan.   o Corticotropes:  segreguen  adrenocorticotropina  (ACTH)  que  controla   la   procucció   i   secreció   d’hormones   en   les   suprarenals.   Afecta   el   metabolisme  de  la  glucosa,  proteïnes  i  grasses.     o Tirotropes:   segreguen   tirotropina   (TSH   o   tiroide   estimulant)   que   afecta  la  glàndula  tiroides.   o Gonadotropes:   segreguen   FSH   (hormona   fol·licle   estimulant),   que   ordena   l’alliberació   de   gàmetes,   i   LH   (luteïnitzant),   que   indueix   la   producció  de  testosterona  o  estrògen.     -­‐ Neurohipòfisi   o   posterior:   allibera   hormones   no   glandotropes   a   la   sang,   secretades   per   les   mateixes   neurones.   La   seva   secreció   es   coneguda   com   endocrina.   Està   formada   pels   axons   de   les   neurones   hipotalàmiques.   Ex:   oxitocina   (alliberament   de   la   llet   de   la   glàndula   mamària   i   relaxació   i   contracció  uterina),  ADH  (vasopressina  o  antidiürètica)     El  sistema  endocrí  està  controlat  per  estímuls  que  envia  el  sistema  nerviós.     Ambdós   sistemes   es   connecten   a   través   del   sistema   HH   (Hipotàlem   Hipofisiari).   Frueixen   d’un   circuit   sanguini   exclusiu   que   no   es   relaciona   amb   el   general,   en   altres  paraules,  no  se  li  aporta  informació  externa.  Es  tracta  d’un  tipus  de  connexió   conegut  com  sistema  PORTA.     13.2.  Comunicació  paracrina   Es  dóna  en   cèl.   del   mateix   teixit   o   òrgan,   és   a   dir,   es   tracta   d’una   resposta   local.   En   aquest   cas   les   substàncies   senyalitzadores   sintetitzades   per   una   cèl.   viatgen   pel   LEC   per   induir   canvis   en   les   veïnes   però   sense   penetrar   al   citoplasma.   Les   proteïnes   difusibles   de   la   comunicació   paracrina   són   denominades   factors   paracrins  o  de  creixement  i  diferenciació  (GDF).  Aquests  s’agrupen  en  quatre  grans   famílies:     de   Wingless   (Wnt),   superfamília   TGF-­‐BETA,   dels   factors   de   creixement   dels  fibroblastos  (FGF)  i  de  Hedgehog.   -­‐ Senyalització  per  Wnt:  el  seu  origen  prové  de  wingless+MMTV  Integration,   descobert   en   mosques.   Existeixen   19   tipus   en   humans   i   tenen   diferents   efectes,   com:   desenvolupament   embrionari,   diferenciació   de   les   cèl.   mare,   regeneració   tissular,   apoptosis,   càncer   (és   un   protooncogen).   S’activen   mitjançant   receptors   de   membrna   de   la   família   Frizzled.   Les   vies   depenents   de   β-­‐catenina   o   canòniques   requereixen   co-­‐receptors   LRP5   i   LRP6.   La   β-­‐ catenina  es  fosforila  a  través  d’un  complex  proteic  conegut  com  APC  (el  que   comporta   la   seva   ubiquitinització   i   degradació   al   proteosoma).   El   lligand   Wnt   inactiva   el   complex   APC   per   tant   la   catenina   no   es   degrada,   sinó   que   entra   al   nucli   i   es   transforma   en   un   factor   de   transcripció   actiu   unint-­‐se   a   LEF  o  TFC.  Problemes  en  la  catenina  o  APC  poden  provocar  la  formació  de   tumors.  A  través  de  l’afectació  a  vies  no  canòniques,  Wnt  repercuteix  sobre   el  citoesquelet  microtubular  i  d’actina.   -­‐ Família   TGF-­‐β:   es   produeixen   en   excés   però   de   manera   immadura,   una   estructura   que   s’associa   a   proteïnes   (LAP-­‐β1   i   LTBP-­‐1)   per   a   fixar-­‐se   a   l’aparell   de   Golgi.   Per   al   seu   reconeixement   es   requereixen   dues   proteïnes   que   induiran   la   formació   del   complex   SMAD   que   penetrarà   al   nucli   promovent   la   transcripció   de   proteïnes.   Aquest   tipus   de   senyalització   està   involucrada  en  la  producció  de  MEC,  supressió  de  la  resposta  immunitària,   angiogènesis,   processos   d’invasió,   apoptosis   i   supressió   o   promoció   de   la   proliferació  cel  (tumor).  També  engloba  altres  famílies,  com  les  activines  i   inhibines,   involucrades   en   la   producció   de   FSH   i   diferenciació   dels   eritròcits,  o  les  BMP  (Bone  Morfogenetic  Proteins),  capaces  de:  formar  ós  i   cartílags,   intervenen   en   la   gastrulació   (desenvolupament   embrionari),   en   la   neurogènesis   i   apoptosis   interdigital.   Aquest   darrer   grup   inclou   les   proteïnes  Nodal.   -­‐ Senyalització  per  FGF:  hi  ha  més  de  dotze  tipus  diferents  de  receptors,  però   tots   tenen   activitat   tirosina   quinasa   que   provoca   el   desencadenament   d’una   cascada  de  fosforil·lació  o  transcripció  de  gens  quan  s’uneix  el  lligand.  Està   relacionat   amb   funcions   de   desenvolupament,   la   angiogènesis,   formació   del   mesoderm  i  l’extensió  de  l’axó.     -­‐ Senyalització  per  Hedgehog:  constitueixen  una  família  de  factors  paracrins   usats   per   l’embrió   en   l’especialització   cel.   i   per   crear   límits   entre   teixits.   Disponem  de  tres  variants:  sonic,  desert  i  indian.     La   sinapsis,   connexió   que   pròpia   de   les   neurones,   es   pot   considerar   una   especialització  de  la  comunicació  paracrina.     13.3.  Comunicació  juxtacrina   Els   avantatges   que   posseeix     són   una   alta   especificitat   i   no   hi   ha   difusió   extracel.   habilitant   concentracions   del   factor   elevades.   En   aquest   cas,   els   factors   són   proteïnes  o  lípids.   Hi   ha   diferents   tipus   de   senyalització:   lligand   de   membrana,   lligand   de   MEC   i   transmissió   directa   entre   citoplasmes.   Aquest   darrer   es   troba   en   discussió   puix   que  de  fet  no  hi  ha  interacció  entre  lligand  i  receptor.     Existeix   un     receptor   heterodimèric   característic   de   la   comunicació   juxtacrina   anomenat  Notch.  Es  considera  que  té  tres  lligands:  Delta,  Jagged  (aspre)  i  Serrate   (serrat).   Per   exemple:   la   unió   amb   Delta   activa   una   proteasa   en   la   cèl.   receptora   que   talla   un   domini  transmembranal  del  receptor,  el  qual   es   dirigeix   al   nucli   i   s’uneix   a   una   proteïna   reguladora   de   gens   (CSL)   que   promou   o   inhibeix  la  expressió  de  gens.         Le   molècules   de   la   MEC   amb   un   paper   senyalitzador,   a   més   a   més   d’estructural,   són:   col·lagen,   proteoglicans,   glicoproteïnes   (laminina   i   fibronectina)   i   les   integrines.  La  MEC  té  un  paper  rellevant  també  en  el  desenvolupament,  sense  ella   no  podria  tenir  lloc.                         13.4.  Comunicació  autocrina  i  intractina    El   lligand   s’uneix   a   un   receptor   propi   de   la   mateixa   cèl.   Aquest   tipus   de   comunicació  és  rellevant  per  a  la  regulació  de  l’homeostàsi  i  desencadena  diferents   respostes  en  funció  de  la  concentració  de  l’agent  autocrí.                 En  la  comunicació  intracrina  es  produeix  entre  orgànuls  de  la  mateixa  cèl  a  partir   de   segons   i   tercers   missatgers.   Té   un   paper   destacat   en   el   sistema   immune   i   nerviós.     ...